Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54049 МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОФИЗИКА И ФИЗИКА БИОМОЛЕКУЛ MOLECULAR BIOPHYSICS AND PHYSICS OF BIOMOLECULES МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОФИЗИКА И ФИЗИКА БИОМОЛЕКУЛ IN SILICO SEARCH FOR TRANSMEMBRANE DOMAIN DIMERIC STATES OF INSULIN RECEPTOR FAMILY PROTEINS IN SILICO ПОИСК ДИМЕРНЫХ СОСТОЯНИЙ ТРАНСМЕМБРАННЫХ ДОМЕНОВ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА РЕЦЕПТОРА ИНСУЛИНА Замалетдинов М Ф Zamaletdinov M F miftakhz@gmail.com Кузнецов А С Kuznetsov A S Ефремов Р Г Efremov R G ФГБУН Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН ru M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry of the Russian Academy of Sciences ru ФГБУН Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН ru M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry of the Russian Academy of Sciences ru ФГБУН Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН; Национальный исследовательский университет Высшая школа экономики ru M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry of the Russian Academy of Sciences; National research university Higher school of economics ru 25 06 2016 25 06 2016 1 1 281 285 20 06 2016 20 06 2016 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54049/view

Белки семейства рецептора инсулина относятся к классу рецепторных тирозинкиназ, который включает в себя три рецептора: рецептор инсулина (IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор, подобный рецептору инсулина (IRR). Они являются важными объектами исследования, так как нарушения в их работе могут приводить к патологическим состояниям и отклонениям в развитии. Изучение работы данных рецепторов затруднено из-за необходимости учета влияния мембранного окружения на их правильную организацию и функционирование. В настоящий момент не существует единой теории о механизме активации тирозинкиназ этого семейства, но было показано, что важную роль играет процесс димеризации трансмембранного (ТМ) домена. В данной работе построили модели димеров ТМ-доменов рецепторов IR, IGF-1R, IRR и изучили их структурные характеристики методами компьютерного моделирования. Полученные модели могут быть использованы в будущем для исследования влияния мембранного окружения и точечных мутаций на димеризацию и, следовательно, на активность рецепторов.

Insulin receptor family refers to receptor tyrosine kinases and consists of three proteins: insulin receptor (IR), type-1 insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) and insulin receptor-related receptor (IRR). These proteins are important research objects due to interruptions of normal signaling may result to pathological conditions and developmental disabilities. Studies of these receptors activation dynamics is difficult due to necessary consideration of membrane environment for their correct organization and functioning. Nowadays there is no global theory about the activation mechanism of this family tyrosine kinases but importance of transmembrane (TM) domain dimerization in activation process was suggested. In this study we elaborated molecular models of TM domain dimers of IR, IGF-1R, IRR, and structural properties of these models were analyzed in silico. The resulting models can be used for study the role of membrane environment and point mutations on dimers stability and therefore receptor’s activity.

 рецептор инсулина трансмембранный домен молекулярная динамика взаимодействие альфа-спиралей insulin receptor transmembrane domain molecular dynamics alpha-helices interaction

Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, vol. 414, no. 6865, pp. 799-806. Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, vol. 414, no. 6865, pp. 799-806. Frasca F., Pandini G., Sciacca L., Pezzino V., Squatrito S., Belfiore A., Vigneri R. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases. Arch. Physiol. Biochem., vol. 114, no. 1, pp. 23-37. Frasca F., Pandini G., Sciacca L., Pezzino V., Squatrito S., Belfiore A., Vigneri R. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases. Arch. Physiol. Biochem., vol. 114, no. 1, pp. 23-37. Schiöth H.B., Craft S., Brooks S.J., Frey W.H., Benedict C. Brain insulin signaling and Alzheimer’s disease: current evidence and future directions. Mol. Neurobiol., vol. 46, no. 1, pp. 4-10. Schiöth H.B., Craft S., Brooks S.J., Frey W.H., Benedict C. Brain insulin signaling and Alzheimer’s disease: current evidence and future directions. Mol. Neurobiol., vol. 46, no. 1, pp. 4-10. Smith B.J., Huang K., Kong G., Chan S.J., Nakagawa S., Menting J.G., Hu S.-Q., Whittaker J., Steiner D.F., Katsoyannis P.G., Ward C.W., Weiss M.A., Lawrence M.C. Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 107, no. 15, pp. 6771-6776. Smith B.J., Huang K., Kong G., Chan S.J., Nakagawa S., Menting J.G., Hu S.-Q., Whittaker J., Steiner D.F., Katsoyannis P.G., Ward C.W., Weiss M.A., Lawrence M.C. Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 107, no. 15, pp. 6771-6776. Cabail M.Z., Li S., Lemmon E., Bowen M.E., Hubbard S.R., Miller W.T. The insulin and IGF1 receptor kinase domains are functional dimers in the activated state. Nat. Commun., 2015, vol. 6, pp. 6406. Cabail M.Z., Li S., Lemmon E., Bowen M.E., Hubbard S.R., Miller W.T. The insulin and IGF1 receptor kinase domains are functional dimers in the activated state. Nat. Commun., 2015, vol. 6, pp. 6406. Hernández-Sánchez C., Mansilla A., de Pablo F., Zardoya R. Evolution of the Insulin Receptor Family and Receptor Isoform Expression in Vertebrates. Mol. Biol. Evol., 2008, vol. 25, no. 6, pp. 1043-1053. Hernández-Sánchez C., Mansilla A., de Pablo F., Zardoya R. Evolution of the Insulin Receptor Family and Receptor Isoform Expression in Vertebrates. Mol. Biol. Evol., 2008, vol. 25, no. 6, pp. 1043-1053. Tatulian S.A. Structural Dynamics of Insulin Receptor and Transmembrane Signaling. Biochemistry, 2015, vol. 54, no. 36, pp. 5523-5532. Tatulian S.A. Structural Dynamics of Insulin Receptor and Transmembrane Signaling. Biochemistry, 2015, vol. 54, no. 36, pp. 5523-5532. Lee J., Miyazaki M., Romeo G.R., Shoelson S.E. Insulin Receptor Activation with Transmembrane Domain Ligands. J. Biol. Chem., 2014, vol. 289, no. 28, pp. 19769-19777. Lee J., Miyazaki M., Romeo G.R., Shoelson S.E. Insulin Receptor Activation with Transmembrane Domain Ligands. J. Biol. Chem., 2014, vol. 289, no. 28, pp. 19769-19777. Kavran J.M., McCabe J.M., Byrne P.O., Connacher M.K., Wang Z., Ramek A., Sarabipour S., Shan Y., Shaw D.E., Hristova K., Cole P.A., Leahy D.J. How IGF-1 activates its receptor. eLife, 2014, vol. 3. Kavran J.M., McCabe J.M., Byrne P.O., Connacher M.K., Wang Z., Ramek A., Sarabipour S., Shan Y., Shaw D.E., Hristova K., Cole P.A., Leahy D.J. How IGF-1 activates its receptor. eLife, 2014, vol. 3. Menting J.G., Whittaker J., Margetts M.B., Whittaker L.J., Kong G.K.-W., Smith B.J., Watson C.J., Žáková L., Kletvíková E., Jiráček J., Chan S.J., Steiner D.F., Dodson G.G., Brzozowski A.M., Weiss M.A., Ward C.W., Lawrence M.C. How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature, 2013, vol. 493, no. 7431, pp. 241-245. Menting J.G., Whittaker J., Margetts M.B., Whittaker L.J., Kong G.K.-W., Smith B.J., Watson C.J., Žáková L., Kletvíková E., Jiráček J., Chan S.J., Steiner D.F., Dodson G.G., Brzozowski A.M., Weiss M.A., Ward C.W., Lawrence M.C. How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature, 2013, vol. 493, no. 7431, pp. 241-245. Polyansky A.A., Chugunov A.O., Volynsky P.E., Krylov N.A., Nolde D.E., Efremov R.G. PREDDIMER: a web server for prediction of transmembrane helical dimers. Bioinformatics, 2014, vol. 30, no. 6, pp. 889-890. Polyansky A.A., Chugunov A.O., Volynsky P.E., Krylov N.A., Nolde D.E., Efremov R.G. PREDDIMER: a web server for prediction of transmembrane helical dimers. Bioinformatics, 2014, vol. 30, no. 6, pp. 889-890. Van Der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen H.J.C. GROMACS: fast, flexible, and free. J. Comput. Chem., 2005, vol. 26, no. 16, pp. 1701-1718. Van Der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen H.J.C. GROMACS: fast, flexible, and free. J. Comput. Chem., 2005, vol. 26, no. 16, pp. 1701-1718.