Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54210 БИООРГАНИЧЕСКАЯ, БИОФИЗИЧЕСКАЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ BIOORGANIC, BIOPHYSICAL AND MEDICINAL CHEMISTRY БИООРГАНИЧЕСКАЯ, БИОФИЗИЧЕСКАЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ Effects of antimicrobial drugs on rat liver mitochondria Влияние противомикробных препаратов на функционирование митохондрий печени крыс Белослудцев К Н Belosludtsev K N bekonik@gmail.com Белослудцева Н В Belosludtseva N V Теньков К С Tenkov K S Косарева Е А Kosareva E A Таланов Е Ю Talanov E Yu Дубинин М В Dubinin M V Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН; Марийский государственный университет ru Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences; Mari State University ru Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН ru Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН ru Institute of Theoretical and Experimental Biophysics, Russian Academy of Sciences ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru 25 06 2017 25 06 2017 2 1 430 434 20 06 2017 20 06 2017 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54210/view

В работе исследуется влияние ряда противомикробных препаратов различной структуры (триклозан, деквалиниум, бедаквилин и итаконовая кислота) на изолированные митохондрии печени крыс. Показано, что эти соединения оказывают значительное воздействие на параметры дыхания митохондрий и/или проницаемость их мембран. Установлено, что триклозан способен ингибировать комплекс II дыхательной цепи и пермеабилизовать внутреннюю митохондриальную мембрану. Механизм пермеабилизации внутренней мембраны связан, вероятно, с индукцией липидной поры. Итаконовая кислота ингибирует комплекс II дыхательной цепи митохондрий. Деквалиниум подавляет работу комплекса III дыхательной цепи и индуцирует неспецифическую проницаемость внутренней мембраны. В отличие от триклозана, деквалиниум-индуцированная пермеабилизация связана с открытием в митохондриях циклоспорин А-чувствительной MPT поры. Бедаквилин вызывает резкое снижение скорости митохондриального дыхания во всех функциональных состояниях органелл, а также ингибирование Ca2+-зависимой циклоспорин А-чувствительной MPT поры в мембране митохондрий. Обсуждается механизмы токсического действия противомикробных препаратов на клетки эукариот.

The work examines the effects of a number of antimicrobial agents (triclosan, dequalinium, bedaquiline and itaconic acid) on isolated rat liver mitochondria. It has been shown that these compounds dramatically affect mitochondrial respiration and/or permeability of the inner mitochondrial membrane. Triclosan inhibits complex II of the mitochondrial respiratory chain and permeabilizes the inner mitochondrial membrane. The permeabilization of the mitochondrial membrane is associated with the formation of lipid pores in lipid bilayer. Itaconic acid inhibits succinate dehydrogenase, but does not permeabilize the mitochondrial membrane. Dequalinium is a potent inhibitor of the complex III of the mitochondrial respiratory chain and induces a nonspecific permeability of the inner mitochondrial membrane. Unlike triclosan, the dequalinium-induced mitochondrial permeabilization is associated with the opening of cyclosporin A-sensitive MPT pore. Bedaquiline inhibits the respiration rates at all functional states of mitochondria. In addition, it is able to inhibit the opening of Ca2+-dependent cyclosporin A-sensitive MPT pores in the mitochondrial membrane. The mechanisms of the toxic effect of antimicrobial agents on eukaryotic cells are discussed.

 митохондрии триклозан итаконовая кислота деквалиниум бедаквилин mitochondria triclosan itaconic acid dequalinium bedaquiline

Gualano G., Capone S., Matteelli A., Palmieri F. New Antituberculosis Drugs: From Clinical Trial to Programmatic Use. Infect Dis Rep., 2016, vol. 8, no. 2, p. 6569. Gualano G., Capone S., Matteelli A., Palmieri F. New Antituberculosis Drugs: From Clinical Trial to Programmatic Use. Infect Dis Rep., 2016, vol. 8, no. 2, p. 6569. Lakshmanan M., Xavier A.S. Bedaquiline - The first ATP synthase inhibitor against multi drug resistant tuberculosis. J. Young Pharm., 2013, vol. 5, no. 4, pp. 112-115. Lakshmanan M., Xavier A.S. Bedaquiline - The first ATP synthase inhibitor against multi drug resistant tuberculosis. J. Young Pharm., 2013, vol. 5, no. 4, pp. 112-115. Heath R.J., Rubin J.R., Holland D.R., Zhang E., Snow M.E., Rock C.O. Mechanism of triclosan inhibition of bacterial fatty acid synthesis, J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, pp. 11110-11114. Heath R.J., Rubin J.R., Holland D.R., Zhang E., Snow M.E., Rock C.O. Mechanism of triclosan inhibition of bacterial fatty acid synthesis, J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, pp. 11110-11114. Epand R.M., Epand R.F. Domains in bacterial membranes and the action of antimicrobial agents. Mol Biosyst., 2009, vol. 5, no. 6, pp. 580-587. Epand R.M., Epand R.F. Domains in bacterial membranes and the action of antimicrobial agents. Mol Biosyst., 2009, vol. 5, no. 6, pp. 580-587. Bodden W.L., Palayoor S.T., Hait W.N. Selective antimitochondrial agents inhibit calmodulin. Biochem Biophys Res Commun., 1986, vol. 135, no. 2, pp. 574-582. Bodden W.L., Palayoor S.T., Hait W.N. Selective antimitochondrial agents inhibit calmodulin. Biochem Biophys Res Commun., 1986, vol. 135, no. 2, pp. 574-582. Zuckerbraun H.L., Babich H., May R., Sinensky M.C. Triclosan: cytotoxicity, mode of action, and induction of apoptosis in human gingival cells in vitro. Eur. J. Oral Sci., 1998, vol. 106, pp. 628-636. Zuckerbraun H.L., Babich H., May R., Sinensky M.C. Triclosan: cytotoxicity, mode of action, and induction of apoptosis in human gingival cells in vitro. Eur. J. Oral Sci., 1998, vol. 106, pp. 628-636. Скулачев В.П. Богачев А.В., Каспаринский Ф.О. Мембранная биоэнергетика. М.: Изд-во Московского ун-та, 2010, 368 с. [Skulachev V.P., Bogachev A.V., Kasparinsky F.O. Membrane bioenergetics. M.: Moscow University Press, 2010, 368 p. (In Russ.)] Skulachev V.P. Bogachev A.V., Kasparinskiy F.O. Membrannaya bioenergetika. M.: Izd-vo Moskovskogo un-ta, 2010, 368 s. [Skulachev V.P., Bogachev A.V., Kasparinsky F.O. Membrane bioenergetics. M.: Moscow University Press, 2010, 368 p. (In Russ.)] Halestrap A.P., Richardson A.P. The mitochondrial permeability transition: a current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury. J. Mol. Cell Cardiol., 2015, vol. 78, pp. 129-141. Halestrap A.P., Richardson A.P. The mitochondrial permeability transition: a current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury. J. Mol. Cell Cardiol., 2015, vol. 78, pp. 129-141. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Astashev M.E., Kazakov A.S., Saris N.-E.L., Mironova G.D. Ca2+-dependent permeabilization of mitochondria and liposomes by palmitic and oleic acids: a comparative study. Biochim. Biophys. Acta, 2014, vol. 1838, no. 10, pp. 2600-2606. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Astashev M.E., Kazakov A.S., Saris N.-E.L., Mironova G.D. Ca2+-dependent permeabilization of mitochondria and liposomes by palmitic and oleic acids: a comparative study. Biochim. Biophys. Acta, 2014, vol. 1838, no. 10, pp. 2600-2606. Babbs M., Collier H.O., Austin W.C., Potter M.D., Taylor E.P. Salts of decamethylene-bis-4-aminoquinaldinium (dequadin); a new antimicrobial agent. J Pharm Pharmacol., 1956, vol. 8, no. 2, pp. 110-119. Babbs M., Collier H.O., Austin W.C., Potter M.D., Taylor E.P. Salts of decamethylene-bis-4-aminoquinaldinium (dequadin); a new antimicrobial agent. J Pharm Pharmacol., 1956, vol. 8, no. 2, pp. 110-119. Chen Z.P., Li M., Zhang L.J., He J.Y., Wu L., Xiao Y.Y., Duan J.A., Cai T., Li W.D. Mitochondria-targeted drug delivery system for cancer treatment. J. Drug Target., 2016, vol. 24, no. 6, pp. 492-502. Chen Z.P., Li M., Zhang L.J., He J.Y., Wu L., Xiao Y.Y., Duan J.A., Cai T., Li W.D. Mitochondria-targeted drug delivery system for cancer treatment. J. Drug Target., 2016, vol. 24, no. 6, pp. 492-502. Adler J. Wang S.F., Lardy H.A. The metabolism of itaconic acid by liver mitochondria J. Biol. Chem., 1957, vol. 229, no. 2, pp. 865-79. Adler J. Wang S.F., Lardy H.A. The metabolism of itaconic acid by liver mitochondria J. Biol. Chem., 1957, vol. 229, no. 2, pp. 865-79. Gamboa-Vujicic G., Emma D.A., Liao S.Y., Fuchtner C., Manetta A. Toxicity of the mitochondrial poison dequalinium chloride in a murine model system. J Pharm Sci., 1993, vol. 82, no. 3, pp. 231-235. Gamboa-Vujicic G., Emma D.A., Liao S.Y., Fuchtner C., Manetta A. Toxicity of the mitochondrial poison dequalinium chloride in a murine model system. J Pharm Sci., 1993, vol. 82, no. 3, pp. 231-235. Weiss M.J., Wong J.R., Ha C.S., Bleday R., Salem R.R., Steele G.D. Jr., Chen L.B. Dequalinium, a topical antimicrobial agent, displays anticarcinoma activity based on selective mitochondrial accumulation. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1987, vol. 84, no. 15, pp. 5444-5448. Weiss M.J., Wong J.R., Ha C.S., Bleday R., Salem R.R., Steele G.D. Jr., Chen L.B. Dequalinium, a topical antimicrobial agent, displays anticarcinoma activity based on selective mitochondrial accumulation. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1987, vol. 84, no. 15, pp. 5444-5448. Ajao C., Andersson M.A., Teplova V.V., Nagy S., Gahmberg C.G., Andersson L.C., Hautaniemi M., Kakasi B., Roivainen M., Salkinoja-Salonen M. Mitochondrial toxicity of triclosan on mammalian cells. Toxicology Report, 2015, vol. 2, pp. 624-637. Ajao C., Andersson M.A., Teplova V.V., Nagy S., Gahmberg C.G., Andersson L.C., Hautaniemi M., Kakasi B., Roivainen M., Salkinoja-Salonen M. Mitochondrial toxicity of triclosan on mammalian cells. Toxicology Report, 2015, vol. 2, pp. 624-637.