Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54225 БИООРГАНИЧЕСКАЯ, БИОФИЗИЧЕСКАЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ BIOORGANIC, BIOPHYSICAL AND MEDICINAL CHEMISTRY БИООРГАНИЧЕСКАЯ, БИОФИЗИЧЕСКАЯ И МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ Impairment of respiratory complexes in the brain of bulbectomized mice and their recovery after intranasal administration of RAGE fragment Нарушение дыхательных комплексов в мозговых клетках и их коррекция синтетическим фрагментом RAGE на мышиной модели болезни Альцгеймера Симонян Р А Simonyan R A Самохин А Н Samokhin A N Вольпина О М Volpina O M Короев Д О Koroev D O Бобкова Н В Bobkova N V Аветисян А В Avetisyan A V avetis@genebee.msu.ru НИИ ФХБ имени А.Н.Белозерского, Московский государственный университет ru Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University ru Институт биофизики клетки РАН ru Institute of Cell Biophysics RAS ru Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН ru Shemyakin and Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry of the RAS ru Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН ru Shemyakin and Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry of the RAS ru Институт биофизики клетки РАН ru Institute of Cell Biophysics RAS ru НИИ ФХБ имени А.Н.Белозерского, Московский государственный университет ru Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University ru 25 06 2017 25 06 2017 2 1 490 494 20 06 2017 20 06 2017 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54225/view

Ольфакторно бульбэктомированные (ОБЭ) мыши линии NMRI через 5 недель после операции демонстрируют все признаки нейродегенерации альцгеймеровского типа, в том числе, нарушение пространственной памяти, накопление амилоида-бета (Абета) в мозговых тканях, представляя адекватную животную модель спорадической формы болезни Альцгеймера (БА) [1]. Нами были изучены митохондриальные нарушения в неокортексе и гиппокампе ОБЭ мышей по сравнению с ложнооперированными (ЛО) животными, а именно, снижение скорости дыхания, нарушение дыхательного контроля, снижение трансмембранного потенциала, ингибирование комплексов дыхательной цепи. Дисфункция митохондрий у ОБЭ мышей проявлялась в низкой скорости окислительно-восстановительных реакций ферментативных комплексов дыхательной цепи. Было обнаружено значительное падение активности NADH:убихинон оксидоредуктазы (комплекс I) и цитохром с оксидазы (комплекс IV) в митохондриях неокортекса и гиппокампа. Для терапии БА и устранения указанных нарушений нами были синтезированы синтетические пептиды к неструктурированным фрагментам рецептора конечных продуктов гликилирования RAGE, являющимся также рецептором Абета. Интраназальное введение в течение 3 недель фрагмента RAGE (60-76) выявил отчетливый терапевтический эффект. Улучшилась пространственная память ОБЭ мышей, восстановился энергетический метаболизма в митохондриях неокортекса и гиппокампа. В отличие от пептида (60-62), который не оказывал положительного эффекта, фрагмент (60-76) восстановил активность комплексов I и IV электрон-транспортной цепи митохондрий.

Five weeks after bilateral olfactory bulbectomy (OBX) NMRI mice displayed considerable impairment of spatial memory and increased level of beta-amyloid in the brain and seems to be appropriate model of sporadic Alzheimer’s disease [1]. We was investigated the resting and phosphorylating respiratory rates and respiration control ratio as well as membrane potential and activity of respiratory complexes in mitochondria isolated from the neocortex and hippocampus. We have found impairments of mitochondrial oxygen metabolism and inhibition of the respiratory complexes in mitochondria from the neocortex and hippocampus in OBX mice. Obtained data was shown to be significantly decrease the rate of the respiratory chain functioning that could be result from the reduced activities of the electron transport chain complexes, namely NADH: ubiquinone oxidoreductase (complex I) and cytochrome c oxidase (complex IV). Synthetic peptides corresponding to nonstructural region of the extracellular domain of Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) known as amyloid-β receptor have been examined as therapeutic substances under intranasal administration. The treatment of mice with fragment RAGE (60-76) for 3 weeks was shown an improving the spatial memory in OBX mice with simultaneous reactivation of impaired electron transport chain complexes I and IV in cortical and hippocampal mitochondria, whereas peptide RAGE (60-62) did not show such positive effect.

 болезнь Альцгеймера митохондрии дыхательные комплексы RAGE синтетические пептиды lzheimer’s disease mitochondria respiratory complexes RAGE synthetic peptides

Bobkova N., Vorobyov V., Medvinskaya M., Aleksandrova I., Nesterova I., Interhemispheric EEG differences in olfactory bulbectomized rats with different cognitive abilities and brain beta-amyloid levels. Brain. Res., 2008, vol. 1232, pp. 185-194. Bobkova N., Vorobyov V., Medvinskaya M., Aleksandrova I., Nesterova I., Interhemispheric EEG differences in olfactory bulbectomized rats with different cognitive abilities and brain beta-amyloid levels. Brain. Res., 2008, vol. 1232, pp. 185-194. Ma L.Y., Fei Y.L., Wang X.Y., Wu S.D., Du J.H., Zhu M., Jin L., Li M., Li H.L., Zhai J.J., Ji L.P., Ma R.R., Liu S.F., Li M., Ma L., Ma X.R., Qu Q.M., Lv Y.L., The Research on the Relationship of RAGE, LRP-1, and Aβ Accumulation in the Hippocampus, Prefrontal Lobe, and Amygdala of STZ-Induced Diabetic Rats. J Mol Neurosci. 2017, vol. 62, no. 1, pp. 1-10. Ma L.Y., Fei Y.L., Wang X.Y., Wu S.D., Du J.H., Zhu M., Jin L., Li M., Li H.L., Zhai J.J., Ji L.P., Ma R.R., Liu S.F., Li M., Ma L., Ma X.R., Qu Q.M., Lv Y.L., The Research on the Relationship of RAGE, LRP-1, and Aβ Accumulation in the Hippocampus, Prefrontal Lobe, and Amygdala of STZ-Induced Diabetic Rats. J Mol Neurosci. 2017, vol. 62, no. 1, pp. 1-10. Cho H.J., Son S.M., Jin S.M., Hong H.S., Shin D.H., Kim S.J., Huh K., Mook-Jung I., RAGE regulates BACE1 and Abeta generation via NFAT1 activation in Alzheimer's disease animal model. FASEB J., 2009, vol. 23, no. 8, pp. 2639-49. Cho H.J., Son S.M., Jin S.M., Hong H.S., Shin D.H., Kim S.J., Huh K., Mook-Jung I., RAGE regulates BACE1 and Abeta generation via NFAT1 activation in Alzheimer's disease animal model. FASEB J., 2009, vol. 23, no. 8, pp. 2639-49. Cheng C., Tsuneyama K., Kominami R., Shinohara H., Sakurai S., Yonekura H., Watanabe T., Takano Y., Yamamoto H., Yamamoto Y., Expression profiling of endogenous secretory receptor for advanced glycation end products in human organs. Mod Pathol., 2005, vol. 18, no. 10, pp. 1385-96. Cheng C., Tsuneyama K., Kominami R., Shinohara H., Sakurai S., Yonekura H., Watanabe T., Takano Y., Yamamoto H., Yamamoto Y., Expression profiling of endogenous secretory receptor for advanced glycation end products in human organs. Mod Pathol., 2005, vol. 18, no. 10, pp. 1385-96. Вольпина О.М., Короев Д.О., Волкова Т.Д., Камынина А.В., Филатова М.П., Запорожская Я.В., Самохин А.Н., Александрова И.Ю., Бобкова Н.В. Фрагмент рецептора конечных продуктов гликозилирования восстанавливает пространственную память животных в модели болезни Альцгеймера. Биоорг. химия, 2015, т. 41, № 6, с. 709-16. Vol'pina O.M., Koroev D.O., Volkova T.D., Kamynina A.V., Filatova M.P., Zaporozhskaya Ya.V., Samohin A.N., Aleksandrova I.Yu., Bobkova N.V. Fragment receptora konechnyh produktov glikozilirovaniya vosstanavlivaet prostranstvennuyu pamyat' zhivotnyh v modeli bolezni Al'cgeymera. Bioorg. himiya, 2015, t. 41, № 6, s. 709-16. Swerdlow R.H., Burns J.M., Khan S.M., The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: progress and perspectives, Biochim. Biophys. Acta., 2014, vol. 1842, pp. 1219-31. Swerdlow R.H., Burns J.M., Khan S.M., The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: progress and perspectives, Biochim. Biophys. Acta., 2014, vol. 1842, pp. 1219-31. Аветисян А.В., Самохин А.Н., Александрова И.Ю., Зиновкин Р.А., Симонян Р.А., Бобкова Н.В., Функциональное нарушение митохондрий неокортекса и гиппокампа у мышей с бульбэктомией - модели болезни Альцгеймера. БИОХИМИЯ, 2016, т. 81, вып. 6, с. 802-812. [Avetisyan A.V., Samokhin A.N., Alexandrova I.Y., Zinovkin R.A., Simonyan R.A., Bobkova N.V. Biochemistry (Mosc), 2016, vol. 81, no. 6, pp. 615-23. (In Russ.)] Avetisyan A.V., Samohin A.N., Aleksandrova I.Yu., Zinovkin R.A., Simonyan R.A., Bobkova N.V., Funkcional'noe narushenie mitohondriy neokorteksa i gippokampa u myshey s bul'bektomiey - modeli bolezni Al'cgeymera. BIOHIMIYa, 2016, t. 81, vyp. 6, s. 802-812. [Avetisyan A.V., Samokhin A.N., Alexandrova I.Y., Zinovkin R.A., Simonyan R.A., Bobkova N.V. Biochemistry (Mosc), 2016, vol. 81, no. 6, pp. 615-23. (In Russ.)]