Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54399 МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ CYCLOOXYGENASE INHIBITORS ATTENUATE Ca2+ RESPONSES INDUCED BY CHLORPROMAZINE IN MACROPHAGES ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗ ПОДАВЛЯЮт Са2+-ОТВЕТЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ХЛОРПРОМАЗИНОМ В МАКРОФАГАХ Миленина Л С Milenina L S cozzy@mail.ru Крутецкая З И Krutetskaya Z I Антонов В Г Antonov V G Крутецкая Н И Krutetskaya N I Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru 25 03 2019 25 03 2019 4 1 73 76 20 03 2019 20 03 2019 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54399/view

Нейролептик первого поколения хлорпромазин, широко применяемый в терапии шизофрении и других психических заболеваний, оказывает многогранное влияние на внутриклеточные процессы. Так, ранее нами было показано, что хлорпромазин вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ в перитонеальных макрофагах крыс, связанное с мобилизацией Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо и последующим входом Са2+ из наружной среды. Однако, механизмы, посредством которых хлорпромазин вызывает Са2+-ответы в макрофагах, до конца не изучены. В активации и функционировании иммунных клеток, в том числе макрофагов, важную роль играет каскад метаболизма полиненасыщенной арахидоновой кислоты. В макрофагах арахидоновая кислота окисляется преимущественно с участием циклооксигеназ и липоксигеназ. В связи с этим, представлялось целесообразным исследовать участие циклооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии нейролептика фенотиазинового ряда хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. С использованием флуоресцентного Са2+-зонда Fura-2AM впервые показано, что два структурно различных ингибитора циклооксигеназ ацетилсалициловая кислота (аспирин) и индометацин подавляют Са2+-ответы, вызываемые хлорпромазином в перитонеальных макрофагах крысы. Полученные данные свидетельствуют об участии циклооксигеназ и (или) продуктов циклооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Участие ферментов каскада метаболизма арахидоновой кислоты во влиянии хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+может быть объяснено моделью встраивания амфифильных антипсихотических агентов, в том числе фенотиазиновых нейролептиков, во внутренний монослой мембраны, в котором локализованы анионные фосфолипиды. Это может приводить к изменению жидкостности мембраны и функционирования мембраносвязанных ферментов, таких как фосфолипаза А2, запускающая каскад метаболизма арахидоновой кислоты. В свою очередь, ферменты и/или продукты метаболизма арахидоновой кислоты участвуют в формировании Са2+-ответов, вызываемых хлорпромазином.

Chlorpromazine belongs to the first antipsychotics generation widely used in treatment of mental diseases. A multifaceted influence of chlorpomazine on intracellular processes has been revealed. Earlier we have shown that chlorpromazine increases intracellular Ca2+ concentration, causing Ca2+ mobilization from intracellular Ca2+-stores and subsequent Ca2+-entry from external medium, in rat peritoneal macrophages. However, the mechanisms by which chlorpomazine causes Ca2+-responses are not fully understood. In activation and functioning of immune cells, including macrophages, the arachidonic acid metabolism cascade plays an important role. In macrophages arachidonic acid is oxidized predominantly by cyclooxygenases and lipoxygenases. Therefore, it was useful to investigate the involvement of cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in the effect of phenothiazine neuroleptic chlorpromazine on intracellular Ca2+-concentration in macrophages. Using Fura-2AM microfluorimetry it was shown for the first time that two structurally distinct cyclooxygenase inhibitors acetylsalicylic acid (aspirin) and indomethacin attenuate Ca2+-responses, induced by chlorpromazine in rat peritoneal macrophages. The data obtained suggest the involvement of cyclooxygenases and (or) cyclooxygenase pathway products in the chlorpromazine effect on intracellular Ca2+-concentration in macrophages. The participation of arachidonic acid cascade enzymes in the influence of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration can be explained by the model of embedding of amphiphilic antipsychotic agents, including phenothiazine neuroleptics, in the membrane inner monolayer. This can lead to a change in membrane fluidity and functioning of membrane-bound enzymes, such as phospholipase A2, which triggers arachidonic acid cascade. In turn, the enzymes and/or products of arachidonic acid metabolism are involved in the formation of chlorpromazine-induced Ca2+ responses.

 хлорпромазин циклооксигеназы внутриклеточная концентрация Са2+ перитонеальные макрофаги chlorpromazine cyclooxygenases intracellular Ca2+-concentration peritoneal macrophages

Dilsaver S.C. Antipsychotic agents: a review. Am. Fam. Phys., 1993, vol. 47, pp. 199-204. Dilsaver S.C. Antipsychotic agents: a review. Am. Fam. Phys., 1993, vol. 47, pp. 199-204. Sudeshna G., Parimal K. Multiple non-psychiatric effects of phenothiazines: a review. Europ. J. Pharmacol., 2010, vol. 648, pp. 6-14. Sudeshna G., Parimal K. Multiple non-psychiatric effects of phenothiazines: a review. Europ. J. Pharmacol., 2010, vol. 648, pp. 6-14. Oruch R., Lund A., Pryme I.F., Holmsen H. An intercalation mechanism as a mode of action exerted by psychotropic drugs: results of altered phospholipid substrate availabilities in membranes? J. Chem. Biol., 2010, vol. 3, pp. 67-88. Oruch R., Lund A., Pryme I.F., Holmsen H. An intercalation mechanism as a mode of action exerted by psychotropic drugs: results of altered phospholipid substrate availabilities in membranes? J. Chem. Biol., 2010, vol. 3, pp. 67-88. Крутецкая З.И., Миленина Л.С., Наумова А.А., Бутов С.Н., Антонов В.Г., Ноздрачев А.Д. Влияние хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Докл. Акад. Наук, 2017, т. 474, № 1, с. 116-118. [Krutetskaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The effect of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. Dokl. Bioch. Biophys., 2017, vol. 474, pp. 162-164.] Kruteckaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. Vliyanie hlorpromazina na vnutrikletochnuyu koncentraciyu Sa2+ v makrofagah. Dokl. Akad. Nauk, 2017, t. 474, № 1, s. 116-118. [Krutetskaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The effect of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. Dokl. Bioch. Biophys., 2017, vol. 474, pp. 162-164.] Миленина Л.С., Крутецкая З.И., Наумова А.А., Бутов С.Н., Крутецкая Н.И., Антонов В.Г. Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты подавляют Са2+ответы, вызываемые трифлуоперазином, в макрофагах. Цитология, 2018, т. 60, № 2, с. 116-121. [Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Krutetskaya N.I., Antonov V.G. Arachidonic acid metabolism inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in macrophages. Cell Tissue Biol., 2018, vol. 12, № 4, pp. 315-322.] Milenina L.S., Kruteckaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Kruteckaya N.I., Antonov V.G. Ingibitory metabolizma arahidonovoy kisloty podavlyayut Sa2+otvety, vyzyvaemye trifluoperazinom, v makrofagah. Citologiya, 2018, t. 60, № 2, s. 116-121. [Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Krutetskaya N.I., Antonov V.G. Arachidonic acid metabolism inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in macrophages. Cell Tissue Biol., 2018, vol. 12, № 4, pp. 315-322.] Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, vol. 55, pp. 69-102. Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, vol. 55, pp. 69-102. Brown G.P., Monick M. M., Hunninghake G.W. Human alveolar macrophage arachidonic acid metabolism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1988, vol. 254, pp. C809-C815. Brown G.P., Monick M. M., Hunninghake G.W. Human alveolar macrophage arachidonic acid metabolism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1988, vol. 254, pp. C809-C815. Walenga R.W., Opas E. E., Feinstein M.B. Differential effects of calmodulin antagonists on phospholipases A2 and C in thrombin-stimulated platelets. J. Biol. Chem., 1981, vol. 256, pp. 12523-12528. Walenga R.W., Opas E. E., Feinstein M.B. Differential effects of calmodulin antagonists on phospholipases A2 and C in thrombin-stimulated platelets. J. Biol. Chem., 1981, vol. 256, pp. 12523-12528. Oruch R., Pryme I. F., Holmsen H. Effects of psychotropic drugs on the thrombin-induced liberation of arachidonate in human platelets. Saudi Med. J., 2008, vol. 29, pp. 1397-1407. Oruch R., Pryme I. F., Holmsen H. Effects of psychotropic drugs on the thrombin-induced liberation of arachidonate in human platelets. Saudi Med. J., 2008, vol. 29, pp. 1397-1407. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, pp. 3440-3450. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, pp. 3440-3450. Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J. A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 16559- 16566. Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J. A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 16559- 16566. De Witt D.L., El Harish E.A., Kraemer S.A., Andrews M.J., Yao E.F., Armstrong R.L., Smith W.L. The aspirin and heme-binding sites of ovine and murine prostaglandin endoperoxide synthases. J. Biol Chem., 1990, vol. 265, pp. 5192- 5198. De Witt D.L., El Harish E.A., Kraemer S.A., Andrews M.J., Yao E.F., Armstrong R.L., Smith W.L. The aspirin and heme-binding sites of ovine and murine prostaglandin endoperoxide synthases. J. Biol Chem., 1990, vol. 265, pp. 5192- 5198. Mitchell J.A., Akarasereenont P., Thiemermann C., Flower R.J., Vane J.R. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenases. Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 90, pp. 11693-11697. Mitchell J.A., Akarasereenont P., Thiemermann C., Flower R.J., Vane J.R. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenases. Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 90, pp. 11693-11697. Dubois R. N., Abramson S.B., Crofford L., Gupta R.A., Simon L.S., Van de Putte L.B.A., Lipsky P.E. Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J., 1998, vol. 12, pp. 1063-1073. Dubois R. N., Abramson S.B., Crofford L., Gupta R.A., Simon L.S., Van de Putte L.B.A., Lipsky P.E. Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J., 1998, vol. 12, pp. 1063-1073. Jaszczyszyn A., Gasiorowski K., Swiatek P., Malinka W., Cieslik-Boczula K., Petrus J., Czarnik-Matusewicz B. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, pp. 16-23. Jaszczyszyn A., Gasiorowski K., Swiatek P., Malinka W., Cieslik-Boczula K., Petrus J., Czarnik-Matusewicz B. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, pp. 16-23.