Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ

2499-9962

54428

МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY

МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

ANTIOXIDANT AND ANTI-TUMOR ACTIVITY OF NEW SYNTHETIC SULFUR-CONTAINING MONOFENOLS

АНТИОКСИДАНТНАЯ И ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ МОНОФЕНОЛОВ

Мартинович

Г. Г.

Martinovich

G. G.

martinovichgg@bsu.by

Мартинович

И В

Martinovich

I V

Вчерашняя

А В

Vcherashniaya

A V

Зенков

Н К

Zenkov

N K

Меньщикова

Е Б

Menshchikova

E B

lemen@centercem.ru

Черенкевич

С Н

Cherenkevich

S N

Белорусский государственный университет Минск Беларусь Belarusian State University Minsk Belarus

Белорусский государственный университет ru Belarusian State University ru

Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины ru Federal Research Centre Fundamental and Translational Medicine ru

Белорусский государственный университет ru Belarusian State University ru

25 06 2019

4 2 253 258 20 06 2019 20 06 2019

https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54428/view

В работе изучено действие новых синтетических серосодержащих монофенолов на эритроциты и опухолевые клетки. Для установления дескрипторов молекулярной структуры, характеризующих биологическую активность исследуемых соединений, использовали монофенолы структурно взаимосвязанного ряда, различающиеся длиной углеводородной цепи алкилтиосульфонатного заместителя, находящегося в пара -положении по отношению к гидроксильной группе, количеством трет -бутильных орто -заместителей и варьированием фрагмента "S-S": 3-(3'- трет -бутил-4'-гидроксифенил)этилтиосульфонат натрия (ТС-12), 3-(3'- трет -бутил-4'-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия (ТС-13), 3-(3'- трет -бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфонат натрия (С-13), 3-(3',5'-ди- трет -бутил-4'-гидроксифенил) пропилтиосульфонат натрия (ТС-17). Показано, что исследуемые гидрофильные серосодержащие монофенолы увеличивают структурную устойчивость эритроцитов человека при окислительном гемолизе. Однако при действии антиоксиданта С-13, у которого в сравнении с другими монофенолами в пара -пропильном заместителе тиосульфонатная группа заменена сульфонатной, повышение структурной стабильности эритроцитов при окислительном гемолизе было в несколько раз меньше в сравнении с другими антиоксидантами. Обнаружена также противоопухолевая активность ряда исследуемых монофенолов в отношении клеток карциномы гортани человека. Установлено, что ключевым дескриптором структуры новых серосодержащих антиоксидантов, определяющим токсические свойства соединений в отношении опухолевых клеток, является наличие тиосульфонатной группы в пара -пропильном заместителе соединения. Полученные результаты открывают новые возможности для развития методов противоопухолевой терапии.

Effects of new synthetic sulfur-containing monophenols on erythrocytes and tumor cells were studied. To establish the molecular structure descriptors characterizing the biological activity of the compounds, new synthetic structurally related water-soluble monophenols with varying length of the hydrocarbon chain of the para -alkylthiosulfonate substituent, the amount of tert -butyl ortho -substituents and the "S-S" fragment structure were used: sodium 3-(3'- tert -butyl-4'-hydroxyphenyl)ethyl thiosulfonate (TS-12), sodium 3-(3'- tert -butyl-4'-hydroxyphenyl)propyl sulfonate (S-13), sodium 3-(3'- tert -butyl-4'-hydroxyphenyl)propyl thiosulfonate (TS-13), sodium 3-(3',5'-di- tert -butyl-4'-hydroxyphenyl)propyl thiosulfonate (TS-17). It was shown that the studied monophenols increase the structural stability of human erythrocytes during oxidative hemolysis. However, under the action of the antioxidant C-13, in which the thiosulfonate group in the para -propyl substituent is replaced by the sulfonate group in comparison with other monophenols, the increase in the structural stability of erythrocytes during oxidative hemolysis was several times less in comparison with other antioxidants. It was also found the antitumor activity of several monophenols against human larynx carcinoma cells. It has been established that the key structural descriptor of new sulfur-containing antioxidants, that determine the toxic properties of compounds against tumor cells, is the presence of the thiosulfonate group in the para -propyl compound substituent. The obtained results provide new opportunities for the development of antitumor therapy methods.

антиоксиданты активные формы кислорода эритроциты опухолевые клетки редокс-регуляция

antioxidants reactive oxygen species erythrocytes tumor cells redox regulation

Sauer H., Wartenberg M., Hescheler J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation. Cellular physiology and biochemistry, 2001, vol. 11, no. 4, pp. 173-186. DOI: 10.1159/000047804.

Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiological reviews, 2002, vol. 82, no 1, pp. 47-95. DOI: 10.1152/physrev.00018.2001.

Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений. Биохимия, 2007, т. 72, с. 790-798. [Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Antioxidant and antiinflammatory activity of new water-soluble sulfur-containing phenolic compounds. Biochemistry (Moscow), 2007, vol. 72, no. 6, pp. 644-651. DOI: 10.1134/S0006297907060077.]

Zenkov N.K., Men'schikova E.B., Kandalinceva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyahovich V.V. Antioksidantnye i protivovospalitel'nye svoystva novyh vodorastvorimyh serosoderzhaschih fenol'nyh soedineniy. Biohimiya, 2007, t. 72, s. 790-798. [Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Antioxidant and antiinflammatory activity of new water-soluble sulfur-containing phenolic compounds. Biochemistry (Moscow), 2007, vol. 72, no. 6, pp. 644-651. DOI: 10.1134/S0006297907060077.]

Yamamoto M., Kensler T.W., Motohashi H. The KEAP1-NRF2 system: a thiol-based sensor-effector apparatus for maintaining redox homeostasis. Physiological reviews, 2018, vol. 98, pр. 1169-1203. DOI: 10.1152/physrev.00023.2017.

Cuadrado A., Rojo A.I., Wells G., Hayes J.D., Cousin S.P., Rumsey W.L., Attucks O.C., Franklin S., Levonen A.L., Kensler T.W., Dinkova-Kostova A.T. Therapeutic targeting of the NRF2 and KEAP1 partnership in chronic diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, vol. 18, pp. 295-317. DOI: 10.1038/s41573-018-0008-x.

Меньщикова Е.Б., Ткачев В.О., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Шаркова Т.В., Кандалинцева Н.В. Противовоспалительная активность индуцирующего систему антиоксидант-респонсивного элемента (ARE) фенольного антиоксиданта ТС-13. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013, т. 155, с. 344-348. [Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K., Lemza A.E., Sharkova T.V., Kandalintseva N.V. Anti-Inflammatory Activity of TS-13, ARE-Inducing Phenol Antioxidant. Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, vol. 155, no. 3, pp. 366-369. DOI: 10.1007/s10517-013-2155-8.]

Men'schikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K., Lemza A.E., Sharkova T.V., Kandalinceva N.V. Protivovospalitel'naya aktivnost' induciruyuschego sistemu antioksidant-responsivnogo elementa (ARE) fenol'nogo antioksidanta TS-13. Byulleten' eksperimental'noy biologii i mediciny, 2013, t. 155, s. 344-348. [Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K., Lemza A.E., Sharkova T.V., Kandalintseva N.V. Anti-Inflammatory Activity of TS-13, ARE-Inducing Phenol Antioxidant. Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, vol. 155, no. 3, pp. 366-369. DOI: 10.1007/s10517-013-2155-8.]

Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Ткачев В.О., Кандалинцева Н.В. Защитное действие ARE-индуцирующего фенольного антиоксиданта ТС-13 при хроническом воспалении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013, т. 155, с. 305-309. [Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Tkachev V.O., Lemza A.E., Kandalintseva N.V. Protective effect of are-inducing phenol antioxidant TS-13 in chronic inflammation. Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, vol. 155, no. 3, pp. 330-334. DOI: 10.1007/s10517-013-2146-9.]

Men'schikova E.B., Zenkov N.K., Lemza A.E., Tkachev V.O., Kandalinceva N.V. Zaschitnoe deystvie ARE-induciruyuschego fenol'nogo antioksidanta TS-13 pri hronicheskom vospalenii. Byulleten' eksperimental'noy biologii i mediciny, 2013, t. 155, s. 305-309. [Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Tkachev V.O., Lemza A.E., Kandalintseva N.V. Protective effect of are-inducing phenol antioxidant TS-13 in chronic inflammation. Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, vol. 155, no. 3, pp. 330-334. DOI: 10.1007/s10517-013-2146-9.]

Вайсман Н.Я., Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Голубовский М.Д. Влияние индуцирующего антиоксидант-респонсивный элемент фенола на продолжительность жизни Drosophila melanogaster. Успехи геронтологии, 2011, т. 24, с. 591-600. [Vaĭsman N., Men'shchikova E.B., Zenkov N.K., Kandalintseva N.V., Golubovskiĭ M.D. Effect of antioxidant responsive element inducing phenol on D. melanogaster life span. Advances in gerontology, 2011, vol. 24, no. 4, pp. 591-600. (In Russ.)]

Vaysman N.Ya., Men'schikova E.B., Zenkov N.K., Kandalinceva N.V., Golubovskiy M.D. Vliyanie induciruyuschego antioksidant-responsivnyy element fenola na prodolzhitel'nost' zhizni Drosophila melanogaster. Uspehi gerontologii, 2011, t. 24, s. 591-600. [Vaĭsman N., Men'shchikova E.B., Zenkov N.K., Kandalintseva N.V., Golubovskiĭ M.D. Effect of antioxidant responsive element inducing phenol on D. melanogaster life span. Advances in gerontology, 2011, vol. 24, no. 4, pp. 591-600. (In Russ.)]

Zucker S.N., Fink E.E., Bagati A., Mannava S., Bianchi-Smiraglia A., Bogner P.N., Wawrzyniak J.A., Foley C., Leonova K.I., Grimm M.J., Moparthy K., Ionov Y., Wang J., Liu S., Sexton S., Kandel E.S., Bakin A.V., Zhang Y., Kaminski N., Segal B.H., Nikiforov M.A. Nrf2 amplifies oxidative stress via induction of Klf9. Molecular cell, 2014, vol. 53, pp. 916-928. DOI: 10.1016/j.molcel.2014.01.033.

10.

Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Черенкевич С.Н. Индуктор экспрессии ARE-регулируемых генов фенольный антиоксидант ТС-13 вызывает гибель опухолевых клеток через митохондриально-опосредованный путь. Биофизика, 2015, т. 60, № 1, с. 120-128. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. Phenolic antioxidant TS-13 regulating ARE-driven genes induces tumor cell death by a mitochondria-dependent pathway. Biophysics, 2015, vol. 60, pp. 94-100. DOI: 10.1134/S0006350915010194.]

Martinovich G.G., Martinovich I.V., Zenkov N.K., Men'schikova E.B., Kandalinceva N.V., Cherenkevich S.N. Induktor ekspressii ARE-reguliruemyh genov fenol'nyy antioksidant TS-13 vyzyvaet gibel' opuholevyh kletok cherez mitohondrial'no-oposredovannyy put'. Biofizika, 2015, t. 60, № 1, s. 120-128. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. Phenolic antioxidant TS-13 regulating ARE-driven genes induces tumor cell death by a mitochondria-dependent pathway. Biophysics, 2015, vol. 60, pp. 94-100. DOI: 10.1134/S0006350915010194.]

11.

Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Вчерашняя А.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Черенкевич С.Н. Регуляция химиорезистентности опухолевых клеток фенольными антиоксидантами. Актуальные вопросы биологической физики и химии, 2017, т. 2, № 1, с. 411-415. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Cherenkevich S.N. Regulation of tumor cells chemoresistance by phenolic antioxidants. Russian Journal of Biological Physics and Chemistry, 2017, vol. 2, no. 1, pp. 411-415. (In Russ.)]

Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashnyaya A.V., Zenkov N.K., Men'schikova E.B., Cherenkevich S.N. Regulyaciya himiorezistentnosti opuholevyh kletok fenol'nymi antioksidantami. Aktual'nye voprosy biologicheskoy fiziki i himii, 2017, t. 2, № 1, s. 411-415. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Cherenkevich S.N. Regulation of tumor cells chemoresistance by phenolic antioxidants. Russian Journal of Biological Physics and Chemistry, 2017, vol. 2, no. 1, pp. 411-415. (In Russ.)]

12.

Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Вчерашняя А.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Черенкевич С.Н. Механизмы редокс-регуляции химиорезистентности опухолевых клеток фенольными антиоксидантами Биофизика, 2017, т. 62, № 6, с. 1142-1152. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. Mechanisms of redox regulation of chemoresistance in tumor cells by phenolic antioxidants. Biophysics, 2017, vol. 62, no. 6, pp. 942-949. DOI: 10.1134/S000635091706015X.]

Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashnyaya A.V., Zenkov N.K., Men'schikova E.B., Kandalinceva N.V., Cherenkevich S.N. Mehanizmy redoks-regulyacii himiorezistentnosti opuholevyh kletok fenol'nymi antioksidantami Biofizika, 2017, t. 62, № 6, s. 1142-1152. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. Mechanisms of redox regulation of chemoresistance in tumor cells by phenolic antioxidants. Biophysics, 2017, vol. 62, no. 6, pp. 942-949. DOI: 10.1134/S000635091706015X.]

13.

Богатыренко Т.Н., Кандалинцева Н.В., Сашенкова Т.Е., Мищенко Д.В. Серосодержащие фенольные антиоксиданты в повышении противоопухолевой эффективности циклофосфана и его комбинации с донором оксида азота. Известия Академии наук. Серия Химическая, 2018, № 4, с. 700-704. [Bogatyrenko T.N., Sashenkova T.E., Mishchenko D.V., Kandalintseva N.V. Sulfur-containing phenolic antioxidants increasing antitumor efficiency of cyclophosphamide and its combination with nitric oxide donor. Russian Chemical Bulletin, 2018, vol. 67, no. 4, pp. 700-704. DOI: 10.1007/s11172-018-2125-4.]

Bogatyrenko T.N., Kandalinceva N.V., Sashenkova T.E., Mischenko D.V. Serosoderzhaschie fenol'nye antioksidanty v povyshenii protivoopuholevoy effektivnosti ciklofosfana i ego kombinacii s donorom oksida azota. Izvestiya Akademii nauk. Seriya Himicheskaya, 2018, № 4, s. 700-704. [Bogatyrenko T.N., Sashenkova T.E., Mishchenko D.V., Kandalintseva N.V. Sulfur-containing phenolic antioxidants increasing antitumor efficiency of cyclophosphamide and its combination with nitric oxide donor. Russian Chemical Bulletin, 2018, vol. 67, no. 4, pp. 700-704. DOI: 10.1007/s11172-018-2125-4.]

14.

Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Ковнер А.В., Храпова М.В., Кандалинцева Н.В., Мартинович Г.Г. Синтетический фенольный антиоксидант ТС-13 подавляет рост перевиваемой карциномы легких Льюис и потенцирует онколитический эффект доксорубицина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2018, т. 166, № 11, с. 592-597. [Men’shchikova E.B., Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Kovner A.V., Khrapova M.V., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G. Synthetic phenolic antioxidant TS-13 suppresses the growth of Lewis lung carcinoma and potentiates oncolytic effect of doxorubicin. Bulletin of experimental biology and medicine, 2019, vol. 166, no. 5, pp. 646-650. DOI: 10.1007/s10517-019-04410-6]

Men'schikova E.B., Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Kovner A.V., Hrapova M.V., Kandalinceva N.V., Martinovich G.G. Sinteticheskiy fenol'nyy antioksidant TS-13 podavlyaet rost perevivaemoy karcinomy legkih L'yuis i potenciruet onkoliticheskiy effekt doksorubicina. Byulleten' eksperimental'noy biologii i mediciny, 2018, t. 166, № 11, s. 592-597. [Men’shchikova E.B., Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Kovner A.V., Khrapova M.V., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G. Synthetic phenolic antioxidant TS-13 suppresses the growth of Lewis lung carcinoma and potentiates oncolytic effect of doxorubicin. Bulletin of experimental biology and medicine, 2019, vol. 166, no. 5, pp. 646-650. DOI: 10.1007/s10517-019-04410-6]

15.

Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Хольшин С.В., Кандалинцева Н.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сибирский научный медицинский журнал, 2018, т. 38, № 1, с. 22-31. [Gainutdinov P.I., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Martinovich G.G., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B. Inverse relationship between the antioxidant activity of structurally related synthetic monophenols and their toxicity in tumor cells. Siberian Scientific Medical Journal, 2018, vol. 38, no. 1, pp. 22-31. DOI: 10.15372/SSMJ20180104. (In Russ.)]

Gaynutdinov P.I., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Martinovich G.G., Hol'shin S.V., Kandalinceva N.V., Zenkov N.K., Men'schikova E.B. Obratnaya zavisimost' mezhdu antioksidantnoy aktivnost'yu sinteticheskih monofenolov strukturno vzaimosvyazannogo ryada i ih toksichnost'yu v otnoshenii opuholevyh kletok. Sibirskiy nauchnyy medicinskiy zhurnal, 2018, t. 38, № 1, s. 22-31. [Gainutdinov P.I., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Martinovich G.G., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B. Inverse relationship between the antioxidant activity of structurally related synthetic monophenols and their toxicity in tumor cells. Siberian Scientific Medical Journal, 2018, vol. 38, no. 1, pp. 22-31. DOI: 10.15372/SSMJ20180104. (In Russ.)]

16.

Зенков Н.К., Кожин П.М., Вчерашняя А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Особенности редокс-регуляции в опухолевых клетках. Сибирский научный медицинский журнал, 2019, т. 39, № 9, с. 11-26. [Zenkov N.K., Kozhin P.M., Vcherashnyaya A.V., Martinovich G.G., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B. Futures of redox regulation in tumor cells. Siberian Scientific Medical Journal, 2019, vol. 39, no. 2, pp. 11-26. DOI: 10.15372/SSMJ20190202. (In Russ.)]

Zenkov N.K., Kozhin P.M., Vcherashnyaya A.V., Martinovich G.G., Kandalinceva N.V., Men'schikova E.B. Osobennosti redoks-regulyacii v opuholevyh kletkah. Sibirskiy nauchnyy medicinskiy zhurnal, 2019, t. 39, № 9, s. 11-26. [Zenkov N.K., Kozhin P.M., Vcherashnyaya A.V., Martinovich G.G., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B. Futures of redox regulation in tumor cells. Siberian Scientific Medical Journal, 2019, vol. 39, no. 2, pp. 11-26. DOI: 10.15372/SSMJ20190202. (In Russ.)]