Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54610 МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Lipoxygenase inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in peritoneal macrophages Ингибиторы липоксигеназ подавляют Са2+-ответы, вызываемые трифлуоперазином в перитонеальных макрофагах крысы Миленина Л С Milenina L S l.milenina@spbu.ru Крутецкая З И Krutetskaya Z I Антонов В Г Antonov V G Крутецкая Н И Krutetskaya N I z.krutetskya@spbu.ru Бадюлина В И Badulina V I Симонян А. О. Simonyan A. O. Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Военно-Медицинская академия им. С.М. Кирова ru S.M. Kirov Military Medical Academy ru Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Санкт-Петербургский государственный университет ru Saint-Petersburg State University ru Санкт-Петербургский государственный университет Санкт-Петербург Россия Saint-Petersburg State University Saint Petersburg Russian Federation 25 03 2021 25 03 2021 6 1 105 110 20 03 2021 20 03 2021 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54610/view

Нейролептик первого поколения трифлуоперазин (ТФП), широко применяемый в терапии шизофрении и других психических заболеваний, оказывает многогранное влияние на внутриклеточные процессы. Так, ранее нами было показано, что ТФП вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, [Ca2+]i, в перитонеальных макрофагах крыс, связанное с мобилизацией Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо и последующим депозависимым входом Са2+ из наружной среды. Однако, механизмы, посредством которых ТФП вызывает Са2+-ответы в макрофагах, до конца не изучены. В активации и функционировании иммунных клеток, в том числе макрофагов, важную роль играет каскад метаболизма полиненасыщенной арахидоновой кислоты. В макрофагах арахидоновая кислота окисляется преимущественно с участием циклооксигеназ и липоксигеназ. В связи с этим, представлялось целесообразным исследовать участие липоксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии нейролептика фенотиазинового ряда ТФП на [Ca2+]i в макрофагах. С использованием флуоресцентного Са2+-зонда Fura-2AM обнаружено, что селективные блокаторы 5-липоксигеназ (каффеиковая кислота и зилеутон) и 12-липоксигеназ (байкалейн) значительно подавляют Са2+-ответы, вызываемые ТФП в перитонеальных макрофагах крысы. Нордигидрогуаретиковая кислота, ингибирующая все изоформы липоксигеназ, практически полностью подавляет вызываемые ТФП Са2+-ответы. Полученные данные свидетельствуют об участии липоксигеназ и (или) продуктов липоксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии ТФП на [Ca2+]i в макрофагах. Участие ферментов каскада метаболизма арахидоновой кислоты во влиянии ТФП на [Ca2+]i может быть объяснено моделью встраивания амфифильных антипсихотических агентов, в том числе фенотиазиновых нейролептиков, во внутренний монослой мембраны, в котором локализованы анионные фосфолипиды. Это может приводить к изменению жидкостности мембраны и функционирования мембраносвязанных ферментов, таких как фосфолипаза А2, запускающая каскад метаболизма арахидоновой кислоты. В свою очередь, ферменты и/или продукты метаболизма арахидоновой кислоты участвуют в формировании Са2+-ответов, вызываемых ТФП

Trifluoperazine (TFP) belongs to the first antipsychotics generation widely used in treatment of mental diseases. A multifaceted influence of TFP on intracellular processes has been revealed. Earlier we have shown that TFP increases intracellular Ca2+ concentration, [Ca2+]i, causing Ca2+ mobilization from intracellular Ca2+ stores and subsequent store-dependent Ca2+ entry from external medium, in rat peritoneal macrophages. However, the mechanisms by which TFP causes Ca2+ responses are not fully understood. In activation and functioning of immune cells, including macrophages, the arachidonic acid metabolism cascade plays an important role. In macrophages arachidonic acid is oxidized predominantly by cyclooxygenases and lipoxygenases. Therefore, it was useful to investigate the involvement of lipoxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in TFP effect on [Ca2+]i in macrophages. Using Fura-2AM microfluorimetry, we have found that selective blockers of 5-lipoxygenases (caffeic acid and zileuton) and 12-lipoxygenases (baicalein) significantly suppress TFP-induced Ca2+ responses in rat peritoneal macrophages. Nordihydroguaretic acid, which inhibits all isoforms of lipoxygenases, almost completely suppresses TFP-induced Ca2+ responses. The data obtained suggest the involvement of lipoxygenases and (or) lipoxygenase pathway products in TFP effect on [Ca2+]i in macrophages. The participation of arachidonic acid cascade enzymes in TFP effect on [Ca2+]i can be explained by the model of embedding of amphiphilic antipsychotic agents, including phenothiazine neuroleptics, in the membrane inner monolayer. This can lead to a change in membrane fluidity and functioning of membrane-bound enzymes, such as phospholipase A2, which triggers arachidonic acid cascade. In turn, the enzymes and/or products of arachidonic acid metabolism are involved in the formation of TFP-induced Ca2+ responses.

 трифлуоперазин липоксигеназы внутриклеточная концентрация Са2+ перитонеальные макрофаги trifluoperazine lipoxygenases intracellular Ca2+ concentration peritoneal macrophages

Dilsaver S.C. Antipsychotic agents: a review. Am. Fam. Phys., 1993, vol. 47, pp. 199-204. Dilsaver S.C. Antipsychotic agents: a review. Am. Fam. Phys., 1993, vol. 47, pp. 199-204. Sudeshna G., Parimal K. Multiple non-psychiatric effects of phenothiazines: a review. Europ. J. Pharmacol., 2010, vol. 648, pp. 6-14. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.08.045 Sudeshna G., Parimal K. Multiple non-psychiatric effects of phenothiazines: a review. Europ. J. Pharmacol., 2010, vol. 648, pp. 6-14. DOI: 10.1016/j.ejphar.2010.08.045 Oruch R., Lund A., Pryme I.F., Holmsen H. An intercalation mechanism as a mode of action exerted by psychotropic drugs: results of altered phospholipid substrate availabilities in membranes? J. Chem. Biol., 2010, vol. 3, pp. 67-88. DOI: 10.1007/s12154-009-0034-6 Oruch R., Lund A., Pryme I.F., Holmsen H. An intercalation mechanism as a mode of action exerted by psychotropic drugs: results of altered phospholipid substrate availabilities in membranes? J. Chem. Biol., 2010, vol. 3, pp. 67-88. DOI: 10.1007/s12154-009-0034-6 Миленина Л.С., Крутецкая З.И., Наумова А.А., Крутецкая Н.И., Бутов С.Н., Антонов В.Г. Влияние трифлуоперазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. В сб.: «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», Пущино, 2017, т. 1, 451 c., с. 188-192. @@Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Krutetskaya N.I., Butov S.N., Antonov V.G. The effect of trifluoperazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. In: Receptors and Intracellular Signaling, Pushchino, 2017, vol. 1, 451 p., pp. 188-192. (In Russ.) Milenina L.S., Kruteckaya Z.I., Naumova A.A., Kruteckaya N.I., Butov S.N., Antonov V.G. Vliyanie trifluoperazina na vnutrikletochnuyu koncentraciyu Sa2+ v makrofagah. V sb.: «Receptory i vnutrikletochnaya signalizaciya», Puschino, 2017, t. 1, 451 c., s. 188-192. @@Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Krutetskaya N.I., Butov S.N., Antonov V.G. The effect of trifluoperazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. In: Receptors and Intracellular Signaling, Pushchino, 2017, vol. 1, 451 p., pp. 188-192. (In Russ.) Миленина Л.С., Крутецкая З.И., Наумова А.А., Бутов С.Н., Крутецкая Н.И., Антонов В.Г. Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты подавляют Са2+ответы, вызываемые трифлуоперазином, в макрофагах. Цитология, 2018, т. 60, № 2, с. 116-121. @@Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Krutetskaya N.I., Antonov V.G. Arachidonic acid metabolism inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in macrophages. Cell Tissue Biol., 2018, vol. 12, no. 4, pp. 315-322. (In Russ.) Milenina L.S., Kruteckaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Kruteckaya N.I., Antonov V.G. Ingibitory metabolizma arahidonovoy kisloty podavlyayut Sa2+otvety, vyzyvaemye trifluoperazinom, v makrofagah. Citologiya, 2018, t. 60, № 2, s. 116-121. @@Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Krutetskaya N.I., Antonov V.G. Arachidonic acid metabolism inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in macrophages. Cell Tissue Biol., 2018, vol. 12, no. 4, pp. 315-322. (In Russ.) Крутецкая З.И., Миленина Л.С., Наумова А.А., Бутов С.Н., Антонов В.Г., Ноздрачев А.Д. Влияние хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Докл. Акад. Наук, 2017, т. 474, № 1, с. 116-118. @@Krutetskaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The effect of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. Dokl. Bioch. Biophys., 2017, vol. 474, pp. 162-164. (In Russ.) Kruteckaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. Vliyanie hlorpromazina na vnutrikletochnuyu koncentraciyu Sa2+ v makrofagah. Dokl. Akad. Nauk, 2017, t. 474, № 1, s. 116-118. @@Krutetskaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The effect of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. Dokl. Bioch. Biophys., 2017, vol. 474, pp. 162-164. (In Russ.) Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, vol. 55, pp. 69-102. Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, vol. 55, pp. 69-102. Brown G.P., Monick M.M., Hunninghake G.W. Human alveolar macrophage arachidonic acid metabolism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1988, vol. 254, pp. C809-C815. Brown G.P., Monick M.M., Hunninghake G.W. Human alveolar macrophage arachidonic acid metabolism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1988, vol. 254, pp. C809-C815. Walenga R.W., Opas E.E., Feinstein M. B. Differential effects of calmodulin antagonists on phospholipases A2 and C in thrombin-stimulated platelets. J. Biol. Chem., 1981, vol. 256, pp. 12523-12528. Walenga R.W., Opas E.E., Feinstein M. B. Differential effects of calmodulin antagonists on phospholipases A2 and C in thrombin-stimulated platelets. J. Biol. Chem., 1981, vol. 256, pp. 12523-12528. Oruch R., Pryme I.F., Holmsen H. Effects of psychotropic drugs on the thrombin-induced liberation of arachidonate in human platelets. Saudi Med. J., 2008, vol. 29, pp. 1397-1407. Oruch R., Pryme I.F., Holmsen H. Effects of psychotropic drugs on the thrombin-induced liberation of arachidonate in human platelets. Saudi Med. J., 2008, vol. 29, pp. 1397-1407. Kuhn H., Banthiya S., van Leyen K. Mammalian lipoxygenases and their biological relevance. Biochim. Biophys. Acta, 2015, vol. 1851, pp. 308-330. DOI: 10.1016/j.bbalip.2014.10.002. Kuhn H., Banthiya S., van Leyen K. Mammalian lipoxygenases and their biological relevance. Biochim. Biophys. Acta, 2015, vol. 1851, pp. 308-330. DOI: 10.1016/j.bbalip.2014.10.002. Krönke G., Katzenbeisser J., Uderhardt S., Zaiss M.M., Scholtysek C., Schabbauer G., Zarbock A., Koenders C., Axmann R., Zwerina J., Baenckler H.W., van den Berg W., Voll R.E., Kuhn H., Joosten L.A.B., Schett G. 12/15-Lipoxygenase counteracts inflammation and tissue damage in arthritis. J. Immunol., 2009, vol. 183, pp. 3383-3389. DOI: 10.4049/jimmunol.0900327 Krönke G., Katzenbeisser J., Uderhardt S., Zaiss M.M., Scholtysek C., Schabbauer G., Zarbock A., Koenders C., Axmann R., Zwerina J., Baenckler H.W., van den Berg W., Voll R.E., Kuhn H., Joosten L.A.B., Schett G. 12/15-Lipoxygenase counteracts inflammation and tissue damage in arthritis. J. Immunol., 2009, vol. 183, pp. 3383-3389. DOI: 10.4049/jimmunol.0900327 Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, pp. 3440-3450. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, pp. 3440-3450. Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J.A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 16559-16566, DOI: 10.1074/jbc.M109518200 Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J.A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 16559-16566, DOI: 10.1074/jbc.M109518200 Chung T.-W., Moon S.-K., Chang Y.-C., Ko J.-H., Lee Y.-C., Cho G., Kim S.-H., Kim J.-G., Kim C.-H. Novel and therapeutic effect of caffeic acid and caffeic acid phenyl ester on hepatocarcinoma cells: complete regression of hepatoma growth and metastasis by dual mechanism. J. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol., 2004, vol. 18, pp. 1670-1681. DOI: 10.1096/fj.04-2126com Chung T.-W., Moon S.-K., Chang Y.-C., Ko J.-H., Lee Y.-C., Cho G., Kim S.-H., Kim J.-G., Kim C.-H. Novel and therapeutic effect of caffeic acid and caffeic acid phenyl ester on hepatocarcinoma cells: complete regression of hepatoma growth and metastasis by dual mechanism. J. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol., 2004, vol. 18, pp. 1670-1681. DOI: 10.1096/fj.04-2126com Wenzel S. E., Kamada A. K. Zileuton - the first 5-lipoxygenase inhibitor for the treatment of asthma. Ann. Pharmacother., 1996, vol. 30, pp. 858-864. DOI: 10.1177/106002809603000725 Wenzel S. E., Kamada A. K. Zileuton - the first 5-lipoxygenase inhibitor for the treatment of asthma. Ann. Pharmacother., 1996, vol. 30, pp. 858-864. DOI: 10.1177/106002809603000725 Van Leyen K., Kim H.Y., Lee S.-R., Jin G., Arai K., Lo E.H. Baicalein and 12/15-lipoxygenase in the ischemic brain. Stroke, 2006, vol. 37, pp. 3014-3018. DOI: 10.1161/01.STR.0000249004.25444.a5 Van Leyen K., Kim H.Y., Lee S.-R., Jin G., Arai K., Lo E.H. Baicalein and 12/15-lipoxygenase in the ischemic brain. Stroke, 2006, vol. 37, pp. 3014-3018. DOI: 10.1161/01.STR.0000249004.25444.a5 Salary H., Braquet P. Borgeat P.Comparative effects of indomethacin, acetylenic acids, 15-HETE, nordihydroguaiaretic acid and BW755C on the metabolism of arachidonic acid in human leukocytes and platelets. Prostaglandins and Leukotrienes, and Medicine, 1984, vol. 13, pp. 53-60. DOI: 10.1016/0262-1746(84)90102-1 Salary H., Braquet P. Borgeat P.Comparative effects of indomethacin, acetylenic acids, 15-HETE, nordihydroguaiaretic acid and BW755C on the metabolism of arachidonic acid in human leukocytes and platelets. Prostaglandins and Leukotrienes, and Medicine, 1984, vol. 13, pp. 53-60. DOI: 10.1016/0262-1746(84)90102-1 Glitsch M.D., Bakowski D., Parekh A.B. Effects of inhibitors of the lipo-oxygenase family of enzymes on the store-operated calcium current ICRAC in rat basophilic leukaemia cells. J. Physiol., 2002, vol. 539.1, pp. 93-106. DOI: 10.1013/jphysiol.2001.012826 Glitsch M.D., Bakowski D., Parekh A.B. Effects of inhibitors of the lipo-oxygenase family of enzymes on the store-operated calcium current ICRAC in rat basophilic leukaemia cells. J. Physiol., 2002, vol. 539.1, pp. 93-106. DOI: 10.1013/jphysiol.2001.012826 Jaszczyszyn A., Gasiorowski K., Swiatek P., Malinka W., Cieslik-Boczula K., Petrus J., Czarnik-Matusewicz B. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, pp. 16-23. Jaszczyszyn A., Gasiorowski K., Swiatek P., Malinka W., Cieslik-Boczula K., Petrus J., Czarnik-Matusewicz B. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, pp. 16-23. Khanapure S.P., Garvey D.S., Janero D.R., Letts G.L. Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers. Curr. Top. Med. Chem., 2007, vol. 7, pp. 311-340. DOI: 10.2174/156802607779941314 Khanapure S.P., Garvey D.S., Janero D.R., Letts G.L. Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers. Curr. Top. Med. Chem., 2007, vol. 7, pp. 311-340. DOI: 10.2174/156802607779941314 Montuschi P. Role of leukotrienes and leukotriene modifiers in asthma. Pharmaceuticals, 2010, vol. 3, pp. 1792-1811. DOI: 10.3390/ph3061792 Montuschi P. Role of leukotrienes and leukotriene modifiers in asthma. Pharmaceuticals, 2010, vol. 3, pp. 1792-1811. DOI: 10.3390/ph3061792 Berger W., De Chandt M.T.M., Cairns C.B. Zileuton: clinical implications of 5-Lipoxygenase inhibition in severe airway disease.Int. J. Clin. Pract., 2007, vol. 61, pp. 663-676. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2007.01320.x Berger W., De Chandt M.T.M., Cairns C.B. Zileuton: clinical implications of 5-Lipoxygenase inhibition in severe airway disease.Int. J. Clin. Pract., 2007, vol. 61, pp. 663-676. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2007.01320.x Zouboulis C.C. Zileuton, a new efficient and safe systemic anti-acne drug. Dermato-Endocrinol., 2009, vol. 1, pp. 188-192. DOI: 10.4161/derm.1.3.8368 Zouboulis C.C. Zileuton, a new efficient and safe systemic anti-acne drug. Dermato-Endocrinol., 2009, vol. 1, pp. 188-192. DOI: 10.4161/derm.1.3.8368 Manda G., Rojo A.I., Martínez-Klimova E., Pedraza-Chaverri J., Cuadrado A. Nordihydroguaiaretic acid: from herbal medicine to clinical development for cancer and chronic diseases. Front. Pharmacol., 2020, vol. 11, 151. DOI: 10.3389/fphar.2020.00151 Manda G., Rojo A.I., Martínez-Klimova E., Pedraza-Chaverri J., Cuadrado A. Nordihydroguaiaretic acid: from herbal medicine to clinical development for cancer and chronic diseases. Front. Pharmacol., 2020, vol. 11, 151. DOI: 10.3389/fphar.2020.00151 Donald G., Kathleen Hertzer K., Eibl G. Baicalein - an intriguing therapeutic phytochemical in pancreatic cancer. Curr Drug Targets, 2012, vol. 13, pp. 1772-1776. DOI: 10.2174/138945012804545470 Donald G., Kathleen Hertzer K., Eibl G. Baicalein - an intriguing therapeutic phytochemical in pancreatic cancer. Curr Drug Targets, 2012, vol. 13, pp. 1772-1776. DOI: 10.2174/138945012804545470 Espíndola K.M.M., Ferreira G.R., Narvaez L.E.M., Rosario A.C.R.S., da Silva A.H.M., Silva A.G.B., Vieira A.P.O., Monteiro M.C. Chemical and pharmacological aspects of caffeic acid and its activity in hepatocarcinoma. Front. Oncol., 2019, vol. 9, 541. DOI: 10.3389/fonc.2019.00541 Espíndola K.M.M., Ferreira G.R., Narvaez L.E.M., Rosario A.C.R.S., da Silva A.H.M., Silva A.G.B., Vieira A.P.O., Monteiro M.C. Chemical and pharmacological aspects of caffeic acid and its activity in hepatocarcinoma. Front. Oncol., 2019, vol. 9, 541. DOI: 10.3389/fonc.2019.00541