Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 55175 10.29039/rusjbpc.2022.0569 МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MITOCHONDRIA-TARGETED ANTIOXIDANT SKQ1 REGULATES OF SIGNAL SYSTEM KEAP1/NRF2/ARE AND APOPTOSIS IN THE LEUKOCYTES OF BLOOD UNDER OXIDATIVE STRESS МИТОХОНДРИАЛЬНО-НАПРАВЛЕННЫЙ АНТИОКСИДАНТ SKQ1 РЕГУЛИРУЕТ СИГНАЛЬНУЮ СИСТЕМУ KEAP1/NRF2/ARE И АПОПТОЗ В ЛЕЙКОЦИТАХ КРОВИ ПРИ ОКИСЛИТЕЛЬНОМ СТРЕССЕ Гуценко О. И. Gutsenko O. I. Корниенко И. В. Kornienko I. V. Ананян А. А. Ananyan A. A. Милютина Н. П. Milutina N. P. natmilut@rambler.ru Внуков В. В. Vnukov V. V. Южный федеральный университет Ростов-на-Дону Россия Southern Federal University Rostov-on-Don Russian Federation Южный федеральный университет Ростов-на-Дону Россия Southern Federal University Rostov-on-Don Russian Federation Южный федеральный университет Rostov-on-Don Россия Southern Federal University Rostov-on-Don Russian Federation Южный федеральный университет Ростов-на-Дону Россия Southern Federal University Rostov-on-Don Russian Federation Южный федеральный университет Ростов-на-Дону Россия Southern Federal University Rostov-on-Don Russian Federation 24 11 2022 24 11 2022 7 4 608 612 01 08 2022 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/55175/view

Установлено, что при окислительном стрессе, вызванном гипероксией (0,5 МПа, 90 мин), наблюдается снижение уровня мРНК фактора транскрипции Nrf2 и Nrf2 индуцируемых генов антиоксидантных ферментов (SOD1, CAT, GРx4) в лейкоцитах периферической крови крыс. Изменение профиля экспрессии исследованных генов при гипероксии сопровождается дисбалансом активности антиоксидантных ферментов в лейкоцитах – активацией супероксиддисмутазы, ингибированием каталазы, глутатионпероксидазы. Введение SkQ1 в дозе 50 нмоль/кг в течение 5 дней приводит к повышению уровня мРНК фактора транскрипции Nrf2 и Nrf2 индуцируемых генов антиоксидантных ферментов SOD2 и GРx4, нормализации транскрипционной активности генов СОД1 и CAT в лейкоцитах при окислительном стрессе, вызванном гипероксией. Одновременно в лейкоцитах наблюдалось увеличение активности каталазы и глутатионпероксидазы на фоне возвращения к контрольному уровню активности супероксиддисмутазы. Предполагается, что протекторный эффект SkQ1 в условиях ГБО индуцированного окислительного стресса может реализоваться посредством прямого антиоксидантного действия и путем стимуляции защитной системы Keap1/Nrf2/ARE. Исследование уровня апоптоза лимфоцитов методом проточной лазерной цитофлуориметрии с использованием FITC-меченого аннексина V и пропидиум йодида показало более чем двукратное усиление экспрессии фосфатидилсерина на поверхности лимфоцитарных мембран. Применение SkQ1 в крайне малых количествах (50 нмоль/ кг в течение 5 дней) эффективно ингибирует накопление молекулярных продуктов ПОЛ, нормализует структурное состояние мембран лимфоцитов и уровень их апоптоза в условиях физиологической нормы и при окислительном стрессе.

This study demonstrated that hyperoxia induced (0.5 MPa, 90 min) oxidative stress decreased mRNA level of Nrf2 transcription factor and Nrf2 induced genes encoding antioxidant enzymes (SOD1, CAT, GPx4) in leukocytes of rat blood. The change in gene expression profiles in hyperoxia was accompanied by disbalance of antioxidant enzyme activities in the leukocytes – activation of superoxide dismutase, and inhibition of catalase, glutathione peroxidase. The administration of SkQ1 (50 nmol/kg during 5 days) significantly increased mRNA level of Nrf2 transcription factor and Nrf2 induced genes encoding antioxidant enzymes SOD2 and GPx4 and nor malized the transcriptional activity of the SOD1 and CAT genes in the leukocytes under the hyperoxia induced oxidative stress. Catalase and glutathione peroxidase activity in the leukocytes increased concurrently with reversion of superoxide dismutase activity to the control level. The protective effect of SkQ1 in hyperoxia induced oxidative stress may be realized via direct antioxidant activity and the stimulation of the Keap1/Nrf2/ARE defense system. Administration of SkQ1 in extremely low amounts (50 nmol/kg for 5 days) effectively inhibits the accumulation of lipid peroxidation molecular products, normalizes the structural state of lymphocyte membranes and the level of their apoptosis under the condition of physiological standard and oxidative stress.

 митохондриально адресованный антиоксидант лейкоциты экспрессия генов антиоксидантные ферменты гипероксия апоптоз mitochondria targeted antioxidant leukocytes gene expression antioxidant enzymes hyperoxia apoptosis

Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D.A. Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species. Biochim. et Biophys. Acta, 2016, vol. 1863, no. 9, doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.09.012. Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D.A. Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species. Biochim. et Biophys. Acta, 2016, vol. 1863, no. 9, doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.09.012. Suzuki T., Yamamoto M. Molecular basis of the Keap1-Nrf2 system. Free Radic. Biol. Med., 2015, vol. 88, no. 6, doi: 10.1016/j.freeradbiomed. Suzuki T., Yamamoto M. Molecular basis of the Keap1-Nrf2 system. Free Radic. Biol. Med., 2015, vol. 88, no. 6, doi: 10.1016/j.freeradbiomed. Антоненко Ю.Н., Аветисян А.В., Бакеева Л.Е. и др. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 1. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro. Биохимия, 2008, т. 73, с. 1589-1606. Antonenko Yu.N., Avetisyan A.V., Bakeeva L.E. et al. A plastoquinone derivative targeted to mitochondria as a drug that interrupts the aging program. 1. Cationic derivatives of plastoquinone: synthesis and in vitro study. Biochemistry, 2008, vol. 73, pp. 1589-1606. (In Russ.) Турпаев К.Т. Сигнальная система Keap1/Nrf2. Механизмы регуляции и значение для защиты клеток от токсического действия ксенобиотиков и электрофильных соединений. Биохимия, 2013, т. 78, с. 1240-1250. Turpaev K.T. Keap1/Nrf2 signaling system. Regulatory mechanisms and importance for cell protection from the toxic effects of xenobiotics and electrophilic compounds. Biochemistry, 2013, vol. 78, pp. 1240-1250. (In Russ.) Jaiswal A.K. Nrf2 signaling in coordinated activation of antioxidant gene expression. Free Radic.Biol. Med., 2004, vol. 36, pp. 1199-1207. Jaiswal A.K. Nrf2 signaling in coordinated activation of antioxidant gene expression. Free Radic.Biol. Med., 2004, vol. 36, pp. 1199-1207. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism. Trends Biochem. Sci., 2014, vol. 39, pp. 199-216. Hayes J.D., Dinkova-Kostova A.T. The Nrf2regulatory network provides an interface between redox and intermediary metabolism. Trends Biochem. Sci., 2014, vol. 39, pp. 199-216. Ahmad S., Ahmad A., Ghosh M., Leslie C.C., White C.W. Extracellular ATP-mediated signaling for survival in hyperoxia-induced oxidative stress. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, pp. 16317-16325. Ahmad S., Ahmad A., Ghosh M., Leslie C.C., White C.W. Extracellular ATP-mediated signaling for survival in hyperoxia-induced oxidative stress. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, pp. 16317-16325.