В качестве пептидов, которые по своей ноотропной и нейропротективной активности не уступали бы семаксу, испытывали различные фрагменты ACTH: ACTH-(7-10)-PGP, ACTH-(4-10)-PGP, ACTH-(6-10)-PGP, ACTH-(5-7)-PGP. Эксперименты на животных показали, что особенно успешным с точки зрения биологических свойств оказался ACTH-(6-9)-PGP. Этот пептид не только проявлял ноотропную и анксиолитическую активности, но также увеличивал жизнеспособность культивируемых клеток глии, полученных из коры больших полушарий мозга крыс с ишемическим повреждением мозга. При исследовании влияния ACTH-(4-10)-PGP на размер некротического очага у крыс оказалось, что данный пептид, как и семакс, уменьшает размер некроза при развитии ишемического инсульта у крыс приблизительно на 50%. Все эти препараты планируется использовать в качестве лекарственных средств. При разных способах введения исходных пептидов образуется разный набор продуктов гидролиза, при этом известно, что образующиеся более короткие пептиды часто имеют собственную биологическую активность. Для нахождения пространственного строения этой пептидной молекулы использовался метод теоретического конформационного анализа, позволяющий рассчитывать трехмерную структуру биомолекул исходя из известной аминокислотной последовательности. Расчет выполнялся в рамках механической модели молекул с учетом невалентных, электростатических, торсионных взаимодействий и энергии водородных связей. Невалентные взаимодействия были оценены по потенциалу Леннарда-Джонса. Электростатические взаимодействия рассчитывались в монопольном приближении по закону Кулона с использованием парциальных зарядов на атомах. Конформационные возможности данной молекулы изучены в условиях водного окружения, в связи с чем величина диэлектрической проницаемости принята равной 10. Энергия водородных связей оценивалась с помощью потенциала Морзе. Пространственная структура молекулы ACTH-(4-10)-PGP (Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Gly10-Pro-Gly-Pro) исследована фрагментарно. На первом этапе изучены конформационные возможности N-концевого трипептидного фрагмента Met4-Glu5-His6 и С-концевого гептапептидного фрагмента Phe7-Arg8-Trp9-Gly10-Pro-Gly-Pro. Расчет показал, что возникает сильная энергетическая дифференцация между формами основной цепи. В широкий энергетический интервал 0-15 ккал/моль попадают конформации 11 форм основной цепи. Показано, что пространственная структура гептапептидной молекулы может быть представлена одиннадцатью низкоэнергетическими формами основной цепи. Найдены низкоэнергетические конформации молекулы, значения двугранных углов основных и боковых цепей аминокислотных остатков, оценена энергия внутри- и межостаточных взаимодействий.
As peptides, which by their nootropic and neuroprotective activity would not be inferior to Semax, different fragments of ACTH were tested: ACTH-(7-10)-PGP, ACTH-(4-10)-PGP, ACTH-(6-10)-PGP, ACTH-(5-7)-PGP. The animal experiments have shown that ACTH-(6-9)-PGP has proven to be particularly successful in terms of biological properties. This peptide not only showed nootropic and anxiolytic activity, but also increased the viability of cultured glial cells obtained from the cerebral cortex of rats with ischemic brain damage. When studying the effect of ACTH-(4-10)-PGP on the size of the necrotic focus in rats, it turned out that this peptide, like Semax, reduces the size of necrosis during the development of ischemic stroke in rats by approximately 50%. All these drugs are planned to be used as medicines. With different ways of introducing the original peptides, a different set of hydrolysis products is formed, while it is known that the resulting shorter peptides often have their own biological activity. To find the spatial structure of this peptide molecule, we used the theoretical conformational analysis method, which allows us to calculate the three-dimensional structure of biomolecules based on the known amino acid sequence. The calculation was carried out within the framework of the mechanical model of molecules, taking into account the non-valent, electrostatic, torsion interactions and the energy of hydrogen bonds. The non-valent interactions were assessed by Lennard-Jones potential. Electrostatic interactions were calculated in a monopole approximation according to the Coulomb law using partial charges on atoms. The conformational capabilities of this molecule are studied under the conditions of the water environment, in connection with which the value of the dielectric constant is assumed to be 10. The energy of hydrogen bonds was estimated using Morse potential. The spatial structure of the ACTH-(4-10)-PGP molecule (Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Gly10-Pro-Gly-Pro) has been studied fragmentarily. At the first stage, the conformational capabilities of the N-terminal tripeptide fragment Met4-Glu5-His6 and the C-terminal heptapeptide fragment Phe7-Arg8-Trp9-Gly10-Pro-Gly-Pro were studied. The calculation showed that there is a strong energy differentiation between the forms of the main chain. The conformations of 11 forms of the main chain fall into a wide energy range of 0-15 kcal/mol. It is shown that the spatial structure of the heptapeptide molecule can be represented by eleven low-energy forms of the main chain. The low-energy conformations of the molecule, the values of the dihedral angles of the main and side chains of amino acid residues are found, the energy of intra-and inter-residual interactions is estimated.