Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54525 МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Lupane triterpenoids as modulators of functional activity of rat liver mitochondria Тритерпеноиды лупанового ряда как модуляторы функциональной активности митохондрий печени крыс Дубинин М В Dubinin M V dubinin1989@gmail.com Семенова А А Semenova A A Выдрина В А Vydrina V A Шарапов В А Sharapov V A Степанова А Е Stepanova A E Теньков К С Tenkov K S Хорошавина Е И Khoroshavina E I Белослудцев К Н Belosludtsev K N Марийский государственный университет ru Mari State University ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Уфимский Институт химии УФИЦ РАН ru Ufa Institute of Chemistry ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Марийский государственный университет ru Mari State University ru Марийский государственный университет; Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН ru Mari State University; Institute of Theoretical and Experimental Biophysics ru 25 06 2020 25 06 2020 5 2 296 300 20 06 2020 20 06 2020 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54525/view

В работе рассматривается влияние растительного тритерпеноида бетулина и его производного бетулоновой кислоты на митохондрии печени крыс. Установлено, что бетулоновая кислота и, в меньшей степени, бетулин активируют митохондриальное дыхание в состояниях 2 и 4 и ингибируют дыхание, стимулированное ADP и ДНФ. В этом случае эффект бетулоновой кислоты приводит к значительному снижению дыхательного контроля и коэффициента АДФ/О, а также к снижению мембранного потенциала. Эффекты обоих соединений были наиболее выражены в случае использования сукцината как субстрата дыхания. Установлено, что действие указанных агентов на функциональные показатели органелл обусловлено как протонофорным эффектом бетулоновой кислоты, так и ингибированием комплексов дыхательной цепи обоими соединениями. Оба агента также достоверно усиливали генерацию H2O2 в митохондриях, окисляющих сукцинат, в то время как бетулоновая кислота оказывала антиоксидантное действие в присутствии НАД-зависимых субстратов. Было также обнаружено, что бетулин индуцирует митохондриальную агрегацию. Бетулоновая кислота гораздо менее эффективно индуцировала агрегацию митохондрий. Обсуждаются возможные механизмы влияния бетулина и бетулоновой кислоты на функционирование митохондрий печени крысы.

The effect of plant triterpenoid betulin and its derivative betulonic acid on rat mitochondria is considered. It was found that betulonic acid and, to a lesser extent, betulin activate mitochondrial respiration in states 2 and 4 and inhibit respiration stimulated by ADP and DNP. In this case, the effect of betulonic acid leads to a significant decrease in respiratory control and the ADP/O coefficient, as well as to a decrease in membrane potential. The effects of both compounds were most pronounced when succinate was used as a respiratory substrate. It was established that the effect of these agents on the functional parameters of organelles is due to both the protonophore effect of betulonic acid and the inhibition of respiratory chain complexes by both compounds. Both agents also significantly enhanced the generation of H2O2 in succinate oxidizing mitochondria, while betulonic acid exerted an antioxidant effect in the presence of NAD-dependent substrates. It was also found that betulin induces mitochondrial aggregation. Betulonic acid was much less effective in this case. Possible mechanisms of the effect of betulin and betulonic acid on the functioning of rat liver mitochondria are discussed.

 бетулин бетулоновая кислота митохондрии ингибирование агрегация betulin betulonic acid mitochondria inhibition aggregation Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (№20-015-00124) и гранта президента РФ для поддержки молодых ученых (МК-61.2019.4).

Connolly J.D., Hill R.A. Triterpenoids. Nat. Prod. Rep., 2017, no. 27, pp. 79-132. DOI: 10.1039/b808530g. Connolly J.D., Hill R.A. Triterpenoids. Nat. Prod. Rep., 2017, no. 27, pp. 79-132. DOI: 10.1039/b808530g. Kreiter J., Rupprecht A., Zimmermann L., Moschinger M., Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., Gille L., Fedorova M., Pohl E.E. Molecular mechanisms responsible for pharmacological effects of genipin on mitochondrial proteins. Biophys. J., 2019, vol. 117, no. 10, pp. 1845-1857. DOI: 10.1016/j.bpj.2019.10.021. Kreiter J., Rupprecht A., Zimmermann L., Moschinger M., Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., Gille L., Fedorova M., Pohl E.E. Molecular mechanisms responsible for pharmacological effects of genipin on mitochondrial proteins. Biophys. J., 2019, vol. 117, no. 10, pp. 1845-1857. DOI: 10.1016/j.bpj.2019.10.021. Matsuda H., Ishikado A., Nishida N., Ninomiya K., Fujiwara H., Kobayashi Y., Yoshikawa M. Hepatoprotective, superoxide scavenging, and antioxidative activities of aromatic constituents from the bark of Betula platyphylla var. japonica. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, vol. 8, no. 21, pp. 2939-2944. DOI: 10.1016/S0960-894X(98)00528-9. Matsuda H., Ishikado A., Nishida N., Ninomiya K., Fujiwara H., Kobayashi Y., Yoshikawa M. Hepatoprotective, superoxide scavenging, and antioxidative activities of aromatic constituents from the bark of Betula platyphylla var. japonica. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, vol. 8, no. 21, pp. 2939-2944. DOI: 10.1016/S0960-894X(98)00528-9. Tolstikova T.G., Sorokina I.V., Tolstikov G.A., Tolstikov A.G., Flekhter O.B. Biological activity and pharmacological prospects of lupane terpenoids: I. natural lupane derivatives. Russ. J. Bioorg. Chem., 2006, no. 32, pp. 37-49. DOI: 10.1134/S1068162006010031. Tolstikova T.G., Sorokina I.V., Tolstikov G.A., Tolstikov A.G., Flekhter O.B. Biological activity and pharmacological prospects of lupane terpenoids: I. natural lupane derivatives. Russ. J. Bioorg. Chem., 2006, no. 32, pp. 37-49. DOI: 10.1134/S1068162006010031. Król S.K., Kiełbus M., Rivero-Müller A., Stepulak A. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent. Biomed. Res. Int., 2015, 584189. DOI: 10.1155/2015/584189 Król S.K., Kiełbus M., Rivero-Müller A., Stepulak A. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent. Biomed. Res. Int., 2015, 584189. DOI: 10.1155/2015/584189 Yang S., Zhao Q., Xiang H., Liu M., Zhang Q., Xue W., Song B., Yang S. Antiproliferative activity and apoptosis-inducing mechanism of constituents from Toona sinensis on human cancer cells. Cancer. Cell Int., 2013, vol. 13, no. 1, p. 12. DOI: 10.1186/1475-2867-13-12. Yang S., Zhao Q., Xiang H., Liu M., Zhang Q., Xue W., Song B., Yang S. Antiproliferative activity and apoptosis-inducing mechanism of constituents from Toona sinensis on human cancer cells. Cancer. Cell Int., 2013, vol. 13, no. 1, p. 12. DOI: 10.1186/1475-2867-13-12. Cháirez-Ramírez M.H., Moreno-Jiménez M.R., González-Laredo R.F., Gallegos-Infante J.A., Rocha-Guzmán N.E. Lupane-type triterpenes and their anti-cancer activities against most common malignant tumors: A review. EXCLI. J., 2016, no. 15, pp. 758-771. DOI: 10.17179/excli2016-642. Cháirez-Ramírez M.H., Moreno-Jiménez M.R., González-Laredo R.F., Gallegos-Infante J.A., Rocha-Guzmán N.E. Lupane-type triterpenes and their anti-cancer activities against most common malignant tumors: A review. EXCLI. J., 2016, no. 15, pp. 758-771. DOI: 10.17179/excli2016-642. Leong K.H., Mahdzir M.A., Din M.F., Awang K., Tanaka Y., Kulkeaw K., Ishitani T., Sugiyama D. Induction of intrinsic apoptosis in leukaemia stem cells and in vivo zebrafish model by betulonic acid isolated from Walsura pinnata Hassk (Meliaceae). Phytomedicine, 2017, no. 26, pp. 11-21. DOI: 10.1016/j.phymed.2016.12.018. Leong K.H., Mahdzir M.A., Din M.F., Awang K., Tanaka Y., Kulkeaw K., Ishitani T., Sugiyama D. Induction of intrinsic apoptosis in leukaemia stem cells and in vivo zebrafish model by betulonic acid isolated from Walsura pinnata Hassk (Meliaceae). Phytomedicine, 2017, no. 26, pp. 11-21. DOI: 10.1016/j.phymed.2016.12.018. Belosludtsev K.N., Dubinin M.V., Belosludtseva N.V., Mironova G.D. Mitochondrial Ca2+ transport: mechanisms, molecular structures, and role in cells. Biochemistry, 2019, vol. 84, no. 6, pp. 593-607. DOI: 10.1134/S0006297919060026. Belosludtsev K.N., Dubinin M.V., Belosludtseva N.V., Mironova G.D. Mitochondrial Ca2+ transport: mechanisms, molecular structures, and role in cells. Biochemistry, 2019, vol. 84, no. 6, pp. 593-607. DOI: 10.1134/S0006297919060026. Dubinin M.V., Samartsev V.N., Stepanova A.E., Khoroshavina E.I., Penkov N.V., Yashin V.A., Starinets V.S., Mikheeva I.B., Gudkov S.V., Belosludtsev K.N. Membranotropic effects of ω-hydroxypalmitic acid and Ca2+ on rat liver mitochondria and lecithin liposomes. Aggregation and membrane permeabilization. J. Bioenerg. Biomembr., 2018, vol. 50, no. 5, pp. 391-401. DOI: 10.1007/s10863-018-9771-y. Dubinin M.V., Samartsev V.N., Stepanova A.E., Khoroshavina E.I., Penkov N.V., Yashin V.A., Starinets V.S., Mikheeva I.B., Gudkov S.V., Belosludtsev K.N. Membranotropic effects of ω-hydroxypalmitic acid and Ca2+ on rat liver mitochondria and lecithin liposomes. Aggregation and membrane permeabilization. J. Bioenerg. Biomembr., 2018, vol. 50, no. 5, pp. 391-401. DOI: 10.1007/s10863-018-9771-y. Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity. Mol. Nutr. Food Res., 2019, vol. 53, no. 1, pp. 140-146. DOI: 10.1002/mnfr.200700491. Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity. Mol. Nutr. Food Res., 2019, vol. 53, no. 1, pp. 140-146. DOI: 10.1002/mnfr.200700491. Li Y., He K., Huang Y., Zheng D., Gao C., Cui L., Jin Y.H. Betulin induces mitochondrial cytochrome c release associated apoptosis in human cancer cells. Mol. Carcinog., 2010, vol. 49, no. 7, pp. 630-640. DOI: 10.1002/mc.20638. Li Y., He K., Huang Y., Zheng D., Gao C., Cui L., Jin Y.H. Betulin induces mitochondrial cytochrome c release associated apoptosis in human cancer cells. Mol. Carcinog., 2010, vol. 49, no. 7, pp. 630-640. DOI: 10.1002/mc.20638. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Pavlik L.L., Tenkov K.S., Samartsev V.N., Dubinin M.V., Penkov N.V., Yashin V.A. Study of the mechanism of permeabilization of lecithin liposomes and rat liver mitochondria by the antimicrobial drug triclosan. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 2018, vol. 1860, no. 2, pp. 246-271. DOI: 10.1016/j.bbamem.2017.09.018. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Pavlik L.L., Tenkov K.S., Samartsev V.N., Dubinin M.V., Penkov N.V., Yashin V.A. Study of the mechanism of permeabilization of lecithin liposomes and rat liver mitochondria by the antimicrobial drug triclosan. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 2018, vol. 1860, no. 2, pp. 246-271. DOI: 10.1016/j.bbamem.2017.09.018. Chance B., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. I. Kinetics of oxygen utilization. J. Biol. Chem., 1955, vol. 217, no. 1, pp. 383-393. Chance B., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. I. Kinetics of oxygen utilization. J. Biol. Chem., 1955, vol. 217, no. 1, pp. 383-393. Hwang B.Y., Chai H.B., Kardono L.B., Riswan S., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D. Cytotoxic triterpenes from the twigs of Celtis philippinensis, Phytochemistry, 2003, vol. 62, no. 2, pp. 197-201. DOI: 10.1016/s0031-9422(02)00520-4. Hwang B.Y., Chai H.B., Kardono L.B., Riswan S., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D. Cytotoxic triterpenes from the twigs of Celtis philippinensis, Phytochemistry, 2003, vol. 62, no. 2, pp. 197-201. DOI: 10.1016/s0031-9422(02)00520-4.