Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 54708 МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Redox balance as a criterion for response to personalized cell therapy for patients with acute lymphoblastic leukemia Окислительно-восстановительный баланс в качестве критерия для персонифицированного учета ответа на терапию клеток пациентов с острым лимфобластным лейкозом Тамашевский А В Tamashevski A V tayzoe@mail.ru Гармаза Ю М Harmaza Y M Федуро Н А Feduro N A Пасюков В В Pasiukov V V Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий МЗ РБ ru Republican Scientific and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies MH RB ru Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий МЗ РБ ru Republican Scientific and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies MH RB ru Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий МЗ РБ ru Republican Scientific and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies MH RB ru Республиканский научно-практический центр трансфузиологии и медицинских биотехнологий МЗ РБ ru Republican Scientific and Practical Center for Transfusiology and Medical Biotechnologies MH RB ru 25 12 2021 25 12 2021 6 4 651 659 20 12 2021 20 12 2021 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/54708/view

Проведена оценка редокс-состояния лимфоцитов пациентов (взрослых и детей) с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) до и после воздействия на них лекарственных средств (флударабела, винкристина, дексаметазона и иматиниба) в концентрациях, близких к терапевтическим, а также определена их чувствительность к данным противоопухолевым химиопрепаратам. Установлено, что краткосрочное (2-3 ч) и долгосрочное (18-20 ч) воздействие исследуемых химиопрепаратов на лимфоциты пациентов с ОЛЛ приводит к разнонаправленному характеру изменения содержания активных форм кислорода в лейкозных клетках. Воздействие исследуемых химиопрепаратов на клетки детей при ОЛЛ приводит к увеличению содержания в них низкомолекулярных антиоксидантов (НА), в клетках условно здоровых доноров подобной тенденции не наблюдается. Обнаружено принципиальное различие роли НА в клетках условно здоровых доноров и пациентов с ОЛЛ в процессе метаболизма исследуемых лекарственных средств, причем в интактных клетках детей при ОЛЛ уровень содержания НА в среднем в 2 раза превышает таковой в клетках условно здоровых доноров. Индивидуальная чувствительность клеток пациентов с ОЛЛ при воздействии лекарственных средств характеризуется значительной вариабельностью, что указывает на необходимость персонификации их чувствительности к химиотерапевтическим воздействиям ex vivo . Более того, обнаружена определенная чувствительность клеток условно здоровых доноров к исследуемым химиопрепаратам (кроме иматиниба), что необходимо учитывать при использовании протоколов химиотерапии в процессе лечения конкретных пациентов. Для возможности персонифицированного учета ответа клеток пациентов с ОЛЛ на химиотерапию можно использовать изменение их окислительно-восстановительного баланса в качестве прогностического показателя.

The redox state of lymphocytes of patients (adults and children) with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and their sensitivity was assessed before and after exposure to anticancer drugs (fludarabel, vincristine, dexamethasone, and imatinib) at concentrations close to therapeutic ones. It was found that alterations of reactive oxygen species level in leukemic cells after the short-term (2-3 h) and long-term (18-20 h) exposure to the studied drugs are differently directed. Affect of the investigated drugs on the children leukemic cells leads to an increase a cytosolic low molecular weight antioxidants (LMWA) content, but for donor’s cells this tendency is not observed. A fundamental difference of LMWA participation in the studied anticancer drugs metabolism in donor’s and patient’s cells was found. Moreover, cytosolic LMWA level in intact ALL children’s cells is an average 2 times higher than in donor’s cells. The individual sensitivity of the leukemic cells under anticancer drugs exposure is characterized by significant variability. It indicates about necessary to personalize cells sensitivity to chemotherapeutic effects ex vivo . Moreover, a certain sensitivity of donor’s cells to the studied anticancer drugs (except for imatinib) was found. It should be taken into account under using chemotherapy protocols during treatment of individual patient. For the possibility of personalized accounting of the cells response of ALL patients to chemotherapy, a change in their redox balance can be used as a prognostic indicator.

 острый лимфобластный лейкоз активные формы кислорода низкомолекулярные антиоксиданты жизнеспособность клеток противоопухолевые химиопрепараты acute lymphoblastic leukemia reactive oxygen species low molecular weight antioxidants cell viability anticancer drugs

Gaynor J, Chapman D, Little C, et al. A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. Journal of Clinical Oncology, 1988, vol. 6, no. 6, pp. 1014-1030. Gaynor J, Chapman D, Little C, et al. A cause-specific hazard rate analysis of prognostic factors among 199 adults with acute lymphoblastic leukemia: the Memorial Hospital experience since 1969. Journal of Clinical Oncology, 1988, vol. 6, no. 6, pp. 1014-1030. Schellong G., Potter R., Bramswig J. et al. High Cure Rates and Reduced Long-Term Toxicity in Pediatric Hodgkins Disease: The German -Austrian Multicenter Trial DAL-HD-90. J. Clin. Oncol., 1999, vol.17, no. 12, pp. 3736-3744. Schellong G., Potter R., Bramswig J. et al. High Cure Rates and Reduced Long-Term Toxicity in Pediatric Hodgkins Disease: The German -Austrian Multicenter Trial DAL-HD-90. J. Clin. Oncol., 1999, vol.17, no. 12, pp. 3736-3744. Brinkmann V., Geiger T., Alkan S.et al.Interferon-alfa increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ T-cells. J. Exp. Med., 1993, vol. 178, pp. 1655-1663. Brinkmann V., Geiger T., Alkan S.et al.Interferon-alfa increases the frequency of interferon gamma-producing human CD4+ T-cells. J. Exp. Med., 1993, vol. 178, pp. 1655-1663. Jansen J.H., de Ridder M.C., Geertsma W.M. et al.Complete remission of t(11;17) positive acute promyelocytic leukemia induced by all-transretinoic acid and granulocyte colony-stimulating factor. Blood, 1999, vol. 94, no. 1, pp. 39-45. Jansen J.H., de Ridder M.C., Geertsma W.M. et al.Complete remission of t(11;17) positive acute promyelocytic leukemia induced by all-transretinoic acid and granulocyte colony-stimulating factor. Blood, 1999, vol. 94, no. 1, pp. 39-45. Zhou F., Shen Q., Claret F. Novel roles of reactive oxygen species in the pathogenesis of acute myeloid leukemia. J. Leuk.e Biol., 2013, vol. 3, no. 94, pp. 423-429. Zhou F., Shen Q., Claret F. Novel roles of reactive oxygen species in the pathogenesis of acute myeloid leukemia. J. Leuk.e Biol., 2013, vol. 3, no. 94, pp. 423-429. Trachootham D. et al. Selective killing of oncogenic transformed cells through ROS-mediated mechanism by β-phenylethyl isothiocyanates. Cancer Cell., 2006, vol. 10, pp. 241-252. Trachootham D. et al. Selective killing of oncogenic transformed cells through ROS-mediated mechanism by β-phenylethyl isothiocyanates. Cancer Cell., 2006, vol. 10, pp. 241-252. Carew J.S. et al. Increased mitochondrial biogenesis in primary leukemia cells: the role of endogenous nitric oxide and impact on sensitivity to udarabine. Leukemia, 2004, vol. 18, pp. 1934-1940. Carew J.S. et al. Increased mitochondrial biogenesis in primary leukemia cells: the role of endogenous nitric oxide and impact on sensitivity to udarabine. Leukemia, 2004, vol. 18, pp. 1934-1940. Hileman E.O. et al.Intrinsic oxidative stress in cancer cells: a biochemical basis for therapeutic selectivity. Cancer Chemother Pharmacol, 2004, vol. 53, pp. 209-219. Hileman E.O. et al.Intrinsic oxidative stress in cancer cells: a biochemical basis for therapeutic selectivity. Cancer Chemother Pharmacol, 2004, vol. 53, pp. 209-219. Trachootham D. et. al. Effective elimination of fludarabine-resistant CLL cells by PEITC through. Blood, 2008, vol. 112, no. 5, pp. 1912-1922. Trachootham D. et. al. Effective elimination of fludarabine-resistant CLL cells by PEITC through. Blood, 2008, vol. 112, no. 5, pp. 1912-1922. Свирновский А.И. и др. Лекарственная чувствительность лейкозных клеток ex vivo и прогнозирование ответа пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом на терапию. Здравоохранение, 2010, № 3, c. 57-60. @@Svirnovsky A.I. et al. Drug sensitivity of leukemic cells ex vivo and predicting the response of patients with chronic lymphocytic leukemia to therapy. Healthcare, 2010, no. 3, pp. 57-60. (In Russ.) Svirnovskiy A.I. i dr. Lekarstvennaya chuvstvitel'nost' leykoznyh kletok ex vivo i prognozirovanie otveta pacientov s hronicheskim limfocitarnym leykozom na terapiyu. Zdravoohranenie, 2010, № 3, c. 57-60. @@Svirnovsky A.I. et al. Drug sensitivity of leukemic cells ex vivo and predicting the response of patients with chronic lymphocytic leukemia to therapy. Healthcare, 2010, no. 3, pp. 57-60. (In Russ.) Cramer P., Hallek M. Initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Semin. Oncol., 2016, № 43, vol. 2, pp. 241-250. Cramer P., Hallek M. Initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Semin. Oncol., 2016, № 43, vol. 2, pp. 241-250. Haugland R.P. Handbook of fluorescent probes and research products. 9-nd Edition. USA: Molecular Probes Inc, 2002, 964 p. Haugland R.P. Handbook of fluorescent probes and research products. 9-nd Edition. USA: Molecular Probes Inc, 2002, 964 p. Владимиров Ю.А. Нарушение барьерных свойств внутренней и наружной мембран митохондрий, некроз и апоптоз. Биологические мембраны, 2003, т. 19, № 5, c. 356-377. @@Vladimirov Yu.A. Violation of the barrier properties of the inner and outer membranes of mitochondria, necrosis and apoptosis. Biological membranes, 2003, vol. 19, no. 5, pp. 356-377. (In Russ.) Vladimirov Yu.A. Narushenie bar'ernyh svoystv vnutrenney i naruzhnoy membran mitohondriy, nekroz i apoptoz. Biologicheskie membrany, 2003, t. 19, № 5, c. 356-377. @@Vladimirov Yu.A. Violation of the barrier properties of the inner and outer membranes of mitochondria, necrosis and apoptosis. Biological membranes, 2003, vol. 19, no. 5, pp. 356-377. (In Russ.) Veerman A., Pieters R. Annotation. Drug sensitivity assay in leukaemia and lymphoma. Brit. J. Haem., 1990, vol. 74, no. 4, pp. 381-384. Veerman A., Pieters R. Annotation. Drug sensitivity assay in leukaemia and lymphoma. Brit. J. Haem., 1990, vol. 74, no. 4, pp. 381-384. Sigma Aldrich [Electronic resource] Antioxidant Assay Kit, 2012. Sigma Aldrich [Electronic resource] Antioxidant Assay Kit, 2012. Тамашевский А.В. и др. Окислительный стресс в лимфоцитах при хроническом лимфоцитарном лейкозе, индуцированный противоопухолевыми препаратами. Известия НАН Беларуси. Сер. биол. Наук, 2010, № 3, c. 62-66. @@Tamashevsky A.V. et al. Oxidative stress in lymphocytes in chronic lymphocytic leukemia, induced by anticancer drugs. Bulletin of the National Academy of Sciences of Belarus. Ser. biol. Nauk, 2010, no. 3, pp. 62-66. (In Russ.) Tamashevskiy A.V. i dr. Okislitel'nyy stress v limfocitah pri hronicheskom limfocitarnom leykoze, inducirovannyy protivoopuholevymi preparatami. Izvestiya NAN Belarusi. Ser. biol. Nauk, 2010, № 3, c. 62-66. @@Tamashevsky A.V. et al. Oxidative stress in lymphocytes in chronic lymphocytic leukemia, induced by anticancer drugs. Bulletin of the National Academy of Sciences of Belarus. Ser. biol. Nauk, 2010, no. 3, pp. 62-66. (In Russ.) Свирновский А.И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: парадигмы и парадоксы. Медицинские новости, 2008, № 13, c. 7-19. @@Svirnovsky A.I. Chronic lymphocytic leukemia: paradigms and paradoxes. Medical News, 2008, no. 13, pp. 7-19. (In Russ.) Svirnovskiy A.I. Hronicheskiy limfocitarnyy leykoz: paradigmy i paradoksy. Medicinskie novosti, 2008, № 13, c. 7-19. @@Svirnovsky A.I. Chronic lymphocytic leukemia: paradigms and paradoxes. Medical News, 2008, no. 13, pp. 7-19. (In Russ.) Chandra J., Samali A., Orrenius S. Triggering and modulation of apoptosis by oxidative stress. Free Radic. Biol. Med., 2000, vol. 29, pp. 323-333. Chandra J., Samali A., Orrenius S. Triggering and modulation of apoptosis by oxidative stress. Free Radic. Biol. Med., 2000, vol. 29, pp. 323-333. Barzilai A., Yamamoto K. DNA damage responses to oxidative stress. DNA Repair (Amst), 2004, vol. 3, pp. 1109-1115. Barzilai A., Yamamoto K. DNA damage responses to oxidative stress. DNA Repair (Amst), 2004, vol. 3, pp. 1109-1115. Fleury C., Mignotte B., Vayssiere J.L. Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling. Biochimie, 2002, vol. 84, pp. 131-141. Fleury C., Mignotte B., Vayssiere J.L. Mitochondrial reactive oxygen species in cell death signaling. Biochimie, 2002, vol. 84, pp. 131-141. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists’ Collaborative Group. J. Natl. Cancer Inst., 1999, vol. 91, pp. 861-868. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists’ Collaborative Group. J. Natl. Cancer Inst., 1999, vol. 91, pp. 861-868. Moore A., Pinkerton R. Vincristine: can its therapeutic index be enhanced? Pediatr. Blood, 2009, vol. 53, pp. 1180-1187. Moore A., Pinkerton R. Vincristine: can its therapeutic index be enhanced? Pediatr. Blood, 2009, vol. 53, pp. 1180-1187. Ricci F. et al. Fludarabine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a review. Ther. Clin. Risk Manag., 2009, vol. 5, pp. 187-207. Ricci F. et al. Fludarabine in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a review. Ther. Clin. Risk Manag., 2009, vol. 5, pp. 187-207. Baptista M.J. et al. Differential gene expression profile associated to apoptosis induced by dexamethasone in CLL cells according to IGHV/ZAP-70 status. Clin. Cancer Res., 2012, vol. 18, no. 21, pp. 5924-5933. Baptista M.J. et al. Differential gene expression profile associated to apoptosis induced by dexamethasone in CLL cells according to IGHV/ZAP-70 status. Clin. Cancer Res., 2012, vol. 18, no. 21, pp. 5924-5933. Lewandowski K. et al. B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia with 11q22.3 Rearrangement in Patient with Chronic Myeloid Leukemia Treated with Imatinib. Case Rep. Med., 2016, p. 9806515. Lewandowski K. et al. B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia with 11q22.3 Rearrangement in Patient with Chronic Myeloid Leukemia Treated with Imatinib. Case Rep. Med., 2016, p. 9806515. Усс А.Л., Змачинский В.А. Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина. Материалы VI Российской Онкологической конференции 6-28 ноября 2002 г. Москва, c. 55-57. @@Uss A.L., Zmachinsky V.A. Treatment of recurrent and resistant forms of Hodgkin's lymphoma. Materials of the VI Russian Oncological Conference November 6-28, 2002 Moscow, pp. 55-57. (In Russ.) Uss A.L., Zmachinskiy V.A. Lechenie recidivov i rezistentnyh form limfomy Hodzhkina. Materialy VI Rossiyskoy Onkologicheskoy konferencii 6-28 noyabrya 2002 g. Moskva, c. 55-57. @@Uss A.L., Zmachinsky V.A. Treatment of recurrent and resistant forms of Hodgkin's lymphoma. Materials of the VI Russian Oncological Conference November 6-28, 2002 Moscow, pp. 55-57. (In Russ.)