Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty Russian Journal of Biological Physics and Chemisrty АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИКИ И ХИМИИ 2499-9962 55015 10.29039/rusjbpc.2022.0515 МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ MEDICAL BIOPHYSICS AND BIOPHYSICAL CHEMISTRY МЕДИЦИНСКАЯ БИОФИЗИКА И БИОФИЗИЧЕСКАЯ ХИМИЯ THE EFFECTS OF COBRA CARDIOTOXINS ON THE PAPILLARY MUSCLE AND LANGENDORF PERFUSED RAT HEART ARE NOT ASSOCIATED WITH ADRENALINE RELEASE Эффекты кардиотоксинов кобры на папиллярной мышце и сердце крысы, перфузируемом по Лангендорфу, не связаны с выбросом адреналина Аверин А. С. Averin A. S. averinas82@gmail.com Тюрин Ф. В. Tyurin F. V. Самодурова К. В. Samodurova K. V. Старков В. Г. Starkov V. G. Андреева Т. В. Andreeva T. V. Уткин Ю. Н. Utkin Yu. N. ФИЦ ПНЦБИ РАН Пущино Россия PSCBR RAS Pushchino Russian Federation Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого Leo Tolstoy Tula State Pedagogical University Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет) St. Petersburg State Technological Institute (technical university) Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Москва Россия Shemyakin–Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry RAS Moscow Russian Federation Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Москва Россия Shemyakin–Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry RAS Moscow Russian Federation Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Москва Россия Shemyakin–Ovchinnikov Institute of bioorganic chemistry RAS Moscow Russian Federation 25 06 2022 25 06 2022 7 2 280 285 20 06 2022 20 06 2022 https://rusjbpc.ru/en/nauka/article/55015/view

При исследовании действия кардиотоксинов кобры на миокардиальную ткань оценивалась как сократимость правого желудочка (папиллярная мышца), так и левого (изоволюмическая регистрация пульсового давления в левом желудочке при перфузии сердца по Лангендорфу). На папиллярной мышце оба токсина в концентрации 5 мкг/мл, вызывали краткосрочный рост силы сокращения до 200±25% и 171±15% для КТ-1 и КТ-2, соответственно, в точке максимума эффекта. При этом для КТ-1 и КТ-2 время достижения максимума сокращения (ВДМ) увеличивалось с 104±2 до 111±2 и с 96±2 до 104±5 мс, время расслабления до 50% (ВР50%) с 64±4 до 70±6 и с 64±6 до 69±7 мс, время расслабления до 95% (ВР95%) с 163±10 до 190±22 и с 148±16 до 155±20 мс, соответственно. Это существенно отличается от положительного инотропного эффекта β-адреномиметика изопротеренола (170±31%) который вызывает ускорение ВДМ со 106±5 до 89±4 мс, ВР50% с 58±6 до 43±4 мс и ВР95% с 145±15 до 90±14мс. При воздействии кардиотоксинов на целое сердце также наблюдался рост силы сокращения, который сменялся ее подавлением и контрактурой, в отличии изопротеренола, который вызывал устойчивый рост сократимости, сопряженный с увеличением частоты сердечных сокращений. Предварительная обработка папиллярных мышц β-блокатором пропранололом (10 мкМ), не препятствовала развитию эффектов кардиотоксинов, но полностью блокировала эффекты изопротеренола. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что временный рост сократимости при действии кардиотоксинов не связан с выбросом эндогенного адреналина, а скорее обусловлен изменениями кальциевого гомеостаза в кардиомиоцитах.

In a study of the effects of cobra cardiotoxins on myocardial tissue, both right ventricular (papillary muscle) and left ventricular contractility (isovolumic recording of left ventricular pulse pressure during Langendorff perfusion of the heart) were assessed. In papillary muscle, both toxins, at a concentration of 5 μg/mL, caused short-term increases in contractility to 200±25% and 171±15% for CTX-1 and CTX-2, respectively, at the point of maximum effect. At the same time, for CTX-1 and CTX-2, the time to peak tension (TPT) increased from 104±2 to 111±2 and from 96±2 to 104±5 ms, the relaxation time to 50%(TR50%) from 64±4 to 70±6 and from 64±6 to 69±7 ms, and the relaxation time to 95%(TR95%) from 163±10 to 190±22 and from 148±16 to 155±20 ms, respectively. This significantly differs from the positive inotropic effect of the β-adrenomimetic isoproterenol (170±31%), which causes acceleration of TPT from 106±5 to 89±4 ms, TR50% from 58±6 to 43±4 ms, and TR95% from 145±15 to 90±14 ms. When the whole heart was exposed to cardiotoxins, an increase in contractility was also observed, followed by its suppression and contracture, in contrast to isoproterenol, which caused a steady increase in contractility coupled with an increase in heart rate. Pretreatment of papillary muscles with the β-blocker propranolol (10 μM) did not prevent the development of cardiotoxin effects, but completely blocked the effects of isoproterenol. Our data indicate that the temporary increase in contractility under the action of cardiotoxins is not associated with the release of endogenous adrenaline, but rather is caused by changes in calcium homeostasis in cardiomyocytes.

 кардиотоксины папиллярная мышца перфузия сердца по Лангендорфу положительный инотропный эффект cardiotoxins papillary muscle Langendorff perfusion positive inotropic effect Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда в рамках научного проекта № 21-14-00316.

Averin A.S., Nenov M.N., Starkov V.G., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. Effects of Cardiotoxins from Naja oxiana Cobra Venom on Rat Heart Muscle and Aorta: A Comparative Study of Toxin-Induced Contraction Mechanisms. Toxins (Basel), 2022, vol. 14, doi: 10.3390/toxins14020088. Averin A.S., Nenov M.N., Starkov V.G., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. Effects of Cardiotoxins from Naja oxiana Cobra Venom on Rat Heart Muscle and Aorta: A Comparative Study of Toxin-Induced Contraction Mechanisms. Toxins (Basel), 2022, vol. 14, doi: 10.3390/toxins14020088. Averin A.S., Goltyaev M.V., Andreeva T.V., Starkov V.G., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. S- and P-type cobra venom cardiotoxins differ in their action on isolated rat heart. J. Venom. Anim. Toxins Incl. Trop. Dis., 2022, vol. 28, e20210110, doi: 10.1590/1678-9199-JVATITD-2021-0110. Averin A.S., Goltyaev M.V., Andreeva T.V., Starkov V.G., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. S- and P-type cobra venom cardiotoxins differ in their action on isolated rat heart. J. Venom. Anim. Toxins Incl. Trop. Dis., 2022, vol. 28, e20210110, doi: 10.1590/1678-9199-JVATITD-2021-0110. Wang H.X., Lau S.Y., Huang S.J., Kwan C.Y., Wong T.M. Cobra venom cardiotoxin induces perturbations of cytosolic calcium homeostasis and hypercontracture in adult rat ventricular myocytes. J. Mol. Cell. Cardiol., 1997, vol. 29, pp. 2759-2770, doi: 10.1006/jmcc.1997.0511. Wang H.X., Lau S.Y., Huang S.J., Kwan C.Y., Wong T.M. Cobra venom cardiotoxin induces perturbations of cytosolic calcium homeostasis and hypercontracture in adult rat ventricular myocytes. J. Mol. Cell. Cardiol., 1997, vol. 29, pp. 2759-2770, doi: 10.1006/jmcc.1997.0511. Huang S.J., Kwan C.Y. Inhibition by multivalent cations of contraction induced by Chinese cobra venom cardiotoxin in guinea pig papillary muscle. Life Sci., 1996, vol. 59, pp. PL55-60, doi: 10.1016/0024-3205(96)00305-0. Huang S.J., Kwan C.Y. Inhibition by multivalent cations of contraction induced by Chinese cobra venom cardiotoxin in guinea pig papillary muscle. Life Sci., 1996, vol. 59, pp. PL55-60, doi: 10.1016/0024-3205(96)00305-0. Burrell K.M., Molenaar P., Dawson P.J., Kaumann A.J. Contractile and arrhythmic effects of endothelin receptor agonists in human heart in vitro: Blockade with SB 209670. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, vol. 292, pp. 449-459. Burrell K.M., Molenaar P., Dawson P.J., Kaumann A.J. Contractile and arrhythmic effects of endothelin receptor agonists in human heart in vitro: Blockade with SB 209670. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2000, vol. 292, pp. 449-459. Gomes H.L., Menezes T.N., Malacarne P.F., Roman-Campos D., Gondim A.N., Cruz J.S., Vassallo D.V., Figueiredo S.G. Cardiovascular effects of Sp-CTx, a cytolysin from the scorpionfish (Scorpaena plumieri) venom. Toxicon, 2016, vol. 118, pp. 141-148, doi: 10.1016/j.toxicon.2016.05.002. Gomes H.L., Menezes T.N., Malacarne P.F., Roman-Campos D., Gondim A.N., Cruz J.S., Vassallo D.V., Figueiredo S.G. Cardiovascular effects of Sp-CTx, a cytolysin from the scorpionfish (Scorpaena plumieri) venom. Toxicon, 2016, vol. 118, pp. 141-148, doi: 10.1016/j.toxicon.2016.05.002. Osipov A.V., Levashov M.Y., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. Cobra venom contains a pool of cysteine-rich secretory proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, vol. 328, pp. 177-182, doi: 10.1016/j.bbrc.2004.12.154. Osipov A.V., Levashov M.Y., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. Cobra venom contains a pool of cysteine-rich secretory proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, vol. 328, pp. 177-182, doi: 10.1016/j.bbrc.2004.12.154. Tadokoro T., Modahl C.M., Maenaka K., Aoki-Shioi N. Cysteine-Rich Secretory Proteins (CRISPs) From Venomous Snakes: An Overview of the Functional Diversity in A Large and Underappreciated Superfamily. Toxins (Basel), 2020, vol. 12, doi: 10.3390/toxins12030175. Tadokoro T., Modahl C.M., Maenaka K., Aoki-Shioi N. Cysteine-Rich Secretory Proteins (CRISPs) From Venomous Snakes: An Overview of the Functional Diversity in A Large and Underappreciated Superfamily. Toxins (Basel), 2020, vol. 12, doi: 10.3390/toxins12030175. Ho K.H., Kwan C.Y., Huang S.J., Bourreau J.P. Dual effect of cobra cardiotoxin on vascular smooth muscle and endothelium. Zhongguo Yao Li Xue Bao, 1998, vol. 19, pp. 197-202. Ho K.H., Kwan C.Y., Huang S.J., Bourreau J.P. Dual effect of cobra cardiotoxin on vascular smooth muscle and endothelium. Zhongguo Yao Li Xue Bao, 1998, vol. 19, pp. 197-202. Matuskova L., Czippelova B., Turianikova Z., Svec D., Kolkova Z., Lasabova Z., Javorka M. Beta-adrenergic receptors gene polymorphisms are associated with cardiac contractility and blood pressure variability. Physiol. Res., 2021, vol. 70, pp. S327-S337, doi: 10.33549/physiolres.934837. Matuskova L., Czippelova B., Turianikova Z., Svec D., Kolkova Z., Lasabova Z., Javorka M. Beta-adrenergic receptors gene polymorphisms are associated with cardiac contractility and blood pressure variability. Physiol. Res., 2021, vol. 70, pp. S327-S337, doi: 10.33549/physiolres.934837. Cohen C.J., Fozzard H.A., Sheu S.S. Increase in intracellular sodium ion activity during stimulation in mammalian cardiac muscle. Circ. Res., 1982, vol. 50, pp. 651-662, doi: 10.1161/01.res.50.5.651. Cohen C.J., Fozzard H.A., Sheu S.S. Increase in intracellular sodium ion activity during stimulation in mammalian cardiac muscle. Circ. Res., 1982, vol. 50, pp. 651-662, doi: 10.1161/01.res.50.5.651. Mubagwa K., Lin W., Sipido K., Bosteels S., Flameng W. Monensin-induced reversal of positive force-frequency relationship in cardiac muscle: Role of intracellular sodium in rest-dependent potentiation of contraction. J. Mol. Cell. Cardiol., 1997, vol. 29, pp. 977-989, doi: 10.1006/jmcc.1996.0342. Mubagwa K., Lin W., Sipido K., Bosteels S., Flameng W. Monensin-induced reversal of positive force-frequency relationship in cardiac muscle: Role of intracellular sodium in rest-dependent potentiation of contraction. J. Mol. Cell. Cardiol., 1997, vol. 29, pp. 977-989, doi: 10.1006/jmcc.1996.0342. Flesch M., Erdmann E. Na+ channel activators as positive inotropic agents for the treatment of chronic heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther., 2001, vol. 15, pp. 379-386, doi: 10.1023/a:1013329203750. Flesch M., Erdmann E. Na+ channel activators as positive inotropic agents for the treatment of chronic heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther., 2001, vol. 15, pp. 379-386, doi: 10.1023/a:1013329203750. Loots J.M., Meij H.S., Meyer B.J. Effects of Naja nivea venom on nerve, cardiac and skeletal muscle activity of the frog. Br. J. Pharmacol., 1973, vol. 47, pp. 576-585, doi: 10.1111/j.1476-5381.1973.tb08188.x. Loots J.M., Meij H.S., Meyer B.J. Effects of Naja nivea venom on nerve, cardiac and skeletal muscle activity of the frog. Br. J. Pharmacol., 1973, vol. 47, pp. 576-585, doi: 10.1111/j.1476-5381.1973.tb08188.x. Harvey A.L., Marshall R.J., Karlsson E. Effects of purified cardiotoxins from the Thailand cobra (Naja naja siamensis) on isolated skeletal and cardiac muscle preparations. Toxicon, 1982, vol. 20, pp. 379-396, doi: 10.1016/0041-0101(82)90001-0. Harvey A.L., Marshall R.J., Karlsson E. Effects of purified cardiotoxins from the Thailand cobra (Naja naja siamensis) on isolated skeletal and cardiac muscle preparations. Toxicon, 1982, vol. 20, pp. 379-396, doi: 10.1016/0041-0101(82)90001-0. Averin A.S., Astashev M.E., Andreeva T.V., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. Cardiotoxins from Cobra Naja oxiana Change the Force of Contraction and the Character of Rhythmoinotropic Phenomena in the Rat Myocardium. Dokl. Biochem. Biophys., 2019, vol. 487, pp. 282-286, doi: 10.1134/S1607672919040094. Averin A.S., Astashev M.E., Andreeva T.V., Tsetlin V.I., Utkin Y.N. Cardiotoxins from Cobra Naja oxiana Change the Force of Contraction and the Character of Rhythmoinotropic Phenomena in the Rat Myocardium. Dokl. Biochem. Biophys., 2019, vol. 487, pp. 282-286, doi: 10.1134/S1607672919040094.