Разработан комплексный подход к изучению взаимного влияния белка и мембранной среды в процессе димеризации трансмембранных (ТМ) α-спиральных пептидов. В основе подхода - численное разложение профилей свободной энергии взаимодействия ТМ- спиралей на компоненты, соответствующие различным типам взаимодействий, и картирование пространственного распределения средней плотности липидов. Метод апробирован для ТМ-сегментов гликофорина А человека (GpA) и нескольких модельных пептидов. Показано, что липиды вносят значительный выгодный вклад в свободную энергию димеризации, в то время как образующиеся на интерфейсе мономеров контакты аминокислотных остатков могут, наоборот, быть невыгодными. Также на боковой поверхности ТМ-доменов GpA показано наличие сайтов связывания ацильных цепей молекул липидов. Таким образом, аминокислотная последовательность белка определяет и белок- белковые взаимодействия, и связывание липидов, что влияет на детальное распределение энергетических вкладов. При этом липидная мембрана может выступать в качестве непосредственного участника спонтанной ассоциации ТМ α-спиралей. Результаты данной работы могут быть использованы для рационального конструирования перспективных пептидных модуляторов, направленных на корректировку работы битопных мембранных белков, включая рецепторные тирозинкиназы.
трансмембранные домены, энергия ассоциации, мембранные белки, гликофорин А
1. Bagatolli L.A., Ipsen J.H., Simonsen A.C., Mouritsen O.G. An outlook on organization of lipids in membranes: Searching for a realistic connection with the organization of biological membranes. Prog. Lipid Res., 2010, vol. 49, no. 4, pp. 378-389.
2. Teese M.G., Langosch D. Role of GxxxG Motifs in Transmembrane Domain Interactions. Biochemistry, 2015, vol. 54, no. 33, pp. 5125-5135.
3. Regad T. Targeting RTK Signaling Pathways in Cancer. Cancers, 2015, vol. 7, no. 3, pp. 1758-1784.
4. Arpel A., Sawma P. [et al.] Transmembrane domain targeting peptide antagonizing ErbB2/Neu inhibits breast tumor growth and metastasis. Cell Rep., 2014, vol. 8, no. 6, pp. 1714-1721.
5. Li E., Hristova K. Receptor tyrosine kinase transmembrane domains: Function, dimer structure and dimerization energetics. Cell Adhes. Migr., 2010, vol. 4, no. 2, pp. 249-254.
6. Sawma P., Roth L. [et al.] Evidence for New Homotypic and Heterotypic Interactions between Transmembrane Helices of Proteins Involved in Receptor Tyrosine Kinase and Neuropilin Signaling. J. Mol. Biol., 2014, vol. 426, no. 24, pp. 4099-4111.
7. Fink A., Sal-Man N., Gerber D., Shai Y. Transmembrane domains interactions within the membrane milieu: Principles, advances and challenges. Biochim. Biophys. Acta - Biomembr., 2012, vol. 1818, no. 4, pp. 974-983.
8. Anbazhagan V., Schneider D. The membrane environment modulates self-association of the human GpA TM domain - Implications for membrane protein folding and transmembrane signaling. Biochim. Biophys. Acta - Biomembr., 2010, vol. 1798, no. 10, pp. 1899-1907.
9. Bocharov E.V., Mayzel M.L. [et al.] Spatial Structure and pH-dependent Conformational Diversity of Dimeric Transmembrane Domain of the Receptor Tyrosine Kinase EphA1. J. Biol. Chem., 2008, vol. 283, no. 43, pp. 29385-29395.
10. Caputo G.A. Analyzing the Effects of Hydrophobic Mismatch on Transmembrane α-Helices Using Tryptophan Fluorescence Spectroscopy. in Membrane Proteins, ed. by G. Ghirlanda and A. Senes, Humana Press, 2013, pp. 95-116.
11. Van Der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen H.J.C. GROMACS: Fast, flexible, and free. J. Comput. Chem., 2005, vol. 26, no. 16, pp. 1701-1718.
12. Berger O., Edholm O., Jähnig F. Molecular dynamics simulations of a fluid bilayer of dipalmitoylphosphatidylcholine at full hydration, constant pressure, and constant temperature. Biophys. J., 1997, vol. 72, no. 5, pp. 2002-2013.
13. Минеев К.С., Бочаров Э.В. [и др.] Структура димера трансмембранного домена гликофорина А в окружении липидов и детергентов. Acta Naturae, 2011, т. 3, № 2, с. 94-102. [Mineev K.S., Bocharov E.V. [et al.] Dimeric structure of the transmembrane domain of glycophorin a in lipidic and detergent environments. Acta Naturae, 2011, vol. 3, no. 2, pp. 90-98. (In Russ.)]
14. Kuznetsov A.S., Polyansky A.A., Fleck M., Volynsky P.E., Efremov R.G. Adaptable Lipid Matrix Promotes Protein-Protein Association in Membranes. J. Chem. Theory Comput., 2015, vol. 11, no. 9, pp. 4415-4426. [Kuznetsov A.S., Polyansky A.A., Fleck M., Volynsky P.E., Efremov R.G., Adaptable Lipid Matrix Promotes Protein- Protein Association in Membranes. J. Chem. Theory Comput., 2015, vol. 11, no. 9, pp. 4415-4426. (In Russ.)]
15. Кузнецов А.С., Волынский П.Е., Ефремов Р.Г. Роль липидного окружения в процессе димеризации трансмембранных доменов гликофорина А. Acta Naturae, 2015, т. 7, № 4, с. 135-140. [Kuznetsov A.S., Volynsky P.E., Efremov R.G., Role of the Lipid Environment in the Dimerization of Transmembrane Domains of Glycophorin A. Acta Naturae, 2015, vol. 7, no. 4, pp. 122-127. (In Russ.)]
