В работе методами молекулярной механики, молекулярной динамики и квантовой химии с применением современных компьютерных программ исследованы конформационно-электронные аспекты, важные для функционирования дельторфина I и дельторфина II. Установлено, что стабильность пространственной структуры исследованных пептидов определяется взаимным расположением фармакофорных элементов: α-аминогруппы, фенольного кольца остатка Tyr1, ароматического кольца остатка Phe3, отрицательно заряженных групп остатков Asp/Glu и характеризуется специфическим распределением электронной плотности, что играет важную роль при взаимодействии с рецептором. На основе полученных результатов и данных структурно-функциональных отношений оценены биологически активные конформации дельторфинов и построена модель фармакофора для их связывания с δ-рецепторами. Показано, что биологически активные конформации этих молекул характеризуются полусвернутой формой основной цепи: в них С-концевой участок Val-Val-Gly-NH2, имеющий вытянутую конформацию, благодаря обратному повороту на остатке Val5 сближен в пространстве с N-концевым спиральным участком Tyr-D-Ala-Phe-Asp/Glu, что придает этим молекулам компактность. Можно предположить, что за анальгетическое действие дельторфинов ответственны стерически вероятные пространственные структуры их N-концевого физиологически активного тетрапептидного фрагмента, стабилизирующиеся солевыми мостиками между протонированным атомом азота и атомами кислорода боковых цепей отрицательно заряженных остатков Asp/Glu, а связывание с рецепторами осуществляется формированием водородных связей с участием ионизируемых функциональных групп.
дельторфины, биологически активная конформация, фармакофорная модель, методы компьютерного моделирования
1. Erspamer V., Melchiorri P., Falconieri-Erspamer G. et al. Deltorphins: A family of naturally occurring peptides with high affinity and selectivity for delta opioid binding sites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, vol. 86, iss. 13, pp. 5188-5192.
2. Heyl D., Schullery S., Renganathan K. et al. pKa and Volume of residue one influence opioid binding: QSAR analysis of tyrosine replacement in a nonselective deltorphin analogue. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, pp. 3761-3768.
3. Schullery S., Mohammdshah T., Makhlouf H. et al. Binding to δ and opioid receptors by deltorphin I/II analogues modified at the Phe3 and Asp4/Glu4 side chains: a report of 32 new analogues and a QSAR study. J. Biomol. Struct. Dyn., 1999, vol. 17, iss. 3, pp. 445-460.
4. Schullery S., Rodgers D., Tripathy S. et al. The role of backbone conformation in deltorphin II binding: A QSAR study of new analogues modified in the 5-, 6-positions of the address domain. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, vol. 9, iss. 10, pp. 2633-2642.
5. Thomas S., Abbruscato T., Hau V. et al. Structure-activity relationships of a series of [D-Ala2]deltorphin I and II analogues; in vitro blood-brain barrier permeability and stability. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, vol. 281, pp. 817-825.
6. Ohno Y., Segawa M., Ohishi et al. Conformation of of deltorphin-II in membrane environment studied by two-dimensional NMR spectroscopy and molecular dynamics calculations. European Journal of Biochemistry, 1993, vol. 212, iss. 1, pp. 185-191.
7. Riand J., Baron D., Nicolas P. et al. The δ-selective opioid peptide dermenkephalin delta-selective opioid peptide dermenkephalin and the μ-selective hybrid peptide dermenkephalin-[1-4]-dermophin-[5-7] display strikingly different conformations despite identical tetrapeptide N-termini. A quantitative 2-D NMR and molecular modeling analysis. Journal of Biomolecular Structure & Dynamics, 2000, vol. 17, iss. 3, pp. 445-460.
8. Segawa M., Ohno Y., Doi M. et al. Comparative conformational analyses of mu-selective dermorphin and delta-selective deltorphin-II in aqueous solution by 1H-NMR spectroscopy. Biomol. Struct. Dyn., 2003, vol. 17, iss. 3, pp.445-460.
9. Fadhil I., Schmidt R., Walpole C. et al. Exploring Deltorphin II Binding to the Third Extracellular Loop of the-Opioid Receptor. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, iss. 20, pp. 21069-21077.
10. Akvеrdiеva G.A. Insights into spatial structure of dеltorphins. Journal of Qafqaz Univеrsity, 2016, vol. 4, no. 1, pp. 13-20.
11. Годжаев Н.М., Максумов И.C., Исмаилова Л.И. Программа полуэмпирического расчета конформаций молекулярных комплексов. Журнал структурной химии, 1983, т. 24, № 4, с. 147-148 [Godjayev N.M., Maksumov I.S., Ismailova L.I., Programm of semiempirical calculations of conformations of molecular complexes. J. Struct. Chem., vol. 4, 1983, pp. 147-148. (In Russ.)]
12. Shaitan K.V., Saraykin S.S. Molecular dynamics method, 1999. URL: http://www.moldyn.ru (In Russ.)
13. Allinger N.L., Yuh Y., QCPE 395, Quantum chemistry program exchange. Indiana Univ., Indiana, 1982.
14. Lodyga-Chruscinsca E., Oldziej S., Micera G. et al. Effects of tetra zole moiety on coordinating efficiency of deltorphin. Acta Biochimica Polonica, 2004, vol. 51, no. 1, pp. 93-106.
15. Schullery S., Rodgers D., Tripathy S. et al. The role of backbone conformation in deltorphin II binding: A QSAR study of new analogues modified in the 5-, 6-positions of the address. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2001, vol. 9, iss. 10, pp. 2633-2642.
