Нейролептик первого поколения хлорпромазин, широко применяемый в терапии шизофрении и других психических заболеваний, оказывает многогранное влияние на внутриклеточные процессы. Так, ранее нами было показано, что хлорпромазин вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ в перитонеальных макрофагах крыс, связанное с мобилизацией Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо и последующим входом Са2+ из наружной среды. Однако, механизмы, посредством которых хлорпромазин вызывает Са2+-ответы в макрофагах, до конца не изучены. В активации и функционировании иммунных клеток, в том числе макрофагов, важную роль играет каскад метаболизма полиненасыщенной арахидоновой кислоты. В макрофагах арахидоновая кислота окисляется преимущественно с участием циклооксигеназ и липоксигеназ. В связи с этим, представлялось целесообразным исследовать участие циклооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии нейролептика фенотиазинового ряда хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. С использованием флуоресцентного Са2+-зонда Fura-2AM впервые показано, что два структурно различных ингибитора циклооксигеназ ацетилсалициловая кислота (аспирин) и индометацин подавляют Са2+-ответы, вызываемые хлорпромазином в перитонеальных макрофагах крысы. Полученные данные свидетельствуют об участии циклооксигеназ и (или) продуктов циклооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Участие ферментов каскада метаболизма арахидоновой кислоты во влиянии хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+может быть объяснено моделью встраивания амфифильных антипсихотических агентов, в том числе фенотиазиновых нейролептиков, во внутренний монослой мембраны, в котором локализованы анионные фосфолипиды. Это может приводить к изменению жидкостности мембраны и функционирования мембраносвязанных ферментов, таких как фосфолипаза А2, запускающая каскад метаболизма арахидоновой кислоты. В свою очередь, ферменты и/или продукты метаболизма арахидоновой кислоты участвуют в формировании Са2+-ответов, вызываемых хлорпромазином.
хлорпромазин, циклооксигеназы, внутриклеточная концентрация Са2+, перитонеальные макрофаги
1. Dilsaver S.C. Antipsychotic agents: a review. Am. Fam. Phys., 1993, vol. 47, pp. 199-204.
2. Sudeshna G., Parimal K. Multiple non-psychiatric effects of phenothiazines: a review. Europ. J. Pharmacol., 2010, vol. 648, pp. 6-14. ; DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.08.045; EDN: https://elibrary.ru/XYQXQZ
3. Oruch R., Lund A., Pryme I.F., Holmsen H. An intercalation mechanism as a mode of action exerted by psychotropic drugs: results of altered phospholipid substrate availabilities in membranes? J. Chem. Biol., 2010, vol. 3, pp. 67-88.
4. Крутецкая З.И., Миленина Л.С., Наумова А.А., Бутов С.Н., Антонов В.Г., Ноздрачев А.Д. Влияние хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Докл. Акад. Наук, 2017, т. 474, № 1, с. 116-118. [Krutetskaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The effect of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. Dokl. Bioch. Biophys., 2017, vol. 474, pp. 162-164.]
5. Миленина Л.С., Крутецкая З.И., Наумова А.А., Бутов С.Н., Крутецкая Н.И., Антонов В.Г. Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты подавляют Са2+ответы, вызываемые трифлуоперазином, в макрофагах. Цитология, 2018, т. 60, № 2, с. 116-121. [Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Krutetskaya N.I., Antonov V.G. Arachidonic acid metabolism inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in macrophages. Cell Tissue Biol., 2018, vol. 12, № 4, pp. 315-322.] ; DOI: https://doi.org/10.31116/tsitol.2018.02.06; EDN: https://elibrary.ru/YQDKCL
6. Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, vol. 55, pp. 69-102.
7. Brown G.P., Monick M. M., Hunninghake G.W. Human alveolar macrophage arachidonic acid metabolism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1988, vol. 254, pp. C809-C815.
8. Walenga R.W., Opas E. E., Feinstein M.B. Differential effects of calmodulin antagonists on phospholipases A2 and C in thrombin-stimulated platelets. J. Biol. Chem., 1981, vol. 256, pp. 12523-12528.
9. Oruch R., Pryme I. F., Holmsen H. Effects of psychotropic drugs on the thrombin-induced liberation of arachidonate in human platelets. Saudi Med. J., 2008, vol. 29, pp. 1397-1407.
10. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, pp. 3440-3450.
11. Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J. A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 16559- 16566.
12. De Witt D.L., El Harish E.A., Kraemer S.A., Andrews M.J., Yao E.F., Armstrong R.L., Smith W.L. The aspirin and heme-binding sites of ovine and murine prostaglandin endoperoxide synthases. J. Biol Chem., 1990, vol. 265, pp. 5192- 5198.
13. Mitchell J.A., Akarasereenont P., Thiemermann C., Flower R.J., Vane J.R. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenases. Proc. Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 90, pp. 11693-11697.
14. Dubois R. N., Abramson S.B., Crofford L., Gupta R.A., Simon L.S., Van de Putte L.B.A., Lipsky P.E. Cyclooxygenase in biology and disease. FASEB J., 1998, vol. 12, pp. 1063-1073.
15. Jaszczyszyn A., Gasiorowski K., Swiatek P., Malinka W., Cieslik-Boczula K., Petrus J., Czarnik-Matusewicz B. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, pp. 16-23.
