В работе было проведено молекулярно-динамическое моделирование активации ионного канала мутантных форм NMDA-рецептора. Анализировались би и тригетеромерные формы рецептора с различной композицией субъединиц. Проводимость ионного канала вычислялась по данным пакета HOLE, а также анализа связывания ионов магния. Анализ полученных структур позволил определить изменение проводимостей ионного канала, которые сильно уменьшались в случае двойных точковых мутаций и делеций. Полученные данные использовались в модели нейронной сети гиппокампа в пакете NEURON. В результате удалось исследовать влияние мутаций, кодирующих белковые субъединицы NMDA-рецепторов, на генерацию тэта - и гамма -ритмов.
ЦНС, гиппокамп, генные мутации, моделирование
1. Григорьев А.И., Красавин Е.А., Островский М.А. К вопросу о радиационном барьере при пилотируемых межпланетных полетах. Вестник Российской академии наук, 2017, т. 87, № 1, с. 65-69. [Grigoriev A.I., Krasavin E.A., Ostrovsky M.A. On the radiation barrier in manned interplanetary flights. Bulletin of the Russian Academy of Sciences, 2017, vol. 87, no. 1, pp. 65-69. (In Russ.)]
2. Shi L., Adams M.M., Long A., Carter C.C., Bennett C., Sonntag W.E., Nicolle M.M., Robbins M., D’Agostino R.Jr., Brunso-Bechtold J.K. Spatial learning and memory deficits after whole-brain irradiation are associated with changes in NMDA receptor subunits in the hippocampus. Radiat. Res., 2006, vol. 166, pp. 892-899.
3. Burnashev N., Szepetowski P. NMDA receptor subunit mutations in neurodevelopmental disorders. Curr. Opin. Pharmacol., 2015, vol. 20, pp. 73-82.
4. Boreyko A.V., Bugay A.N., Bulanova T.S., Dushanov E.B., Jezkova L., Kulikova E.A., Smirnova E.V., Zadneprianetc M.G., Krasavin E.A. Clustered DNA double-strand breaks and neuroradiobiological effects of accelerated charged particles. Physics of Particles and Nuclei Letters, 2018, vol. 15, no. 5, pp. 551-561.
5. Phillips J.C., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., Chipot C., Skeel R.D., Kale L., Schulten K. Scalable molecular dynamics with NAMD. J. Comput Chem., 2005, vol. 26, no. 16, pp. 1781-1802.
6. Tajima N, Karakas E, Grant T, Simorowski N, Diaz-Avalos R., Grigorieff N., Furukawa H. Activation of NMDA receptors and the mechanism of inhibition by ifenprodil. Nature, 2016, vol. 534, no. 7605, pp. 63-68.
7. Sali A., Blundell T. Comparative protein modelling by satisfaction of spatial restraints. J. Mol. Biol., 1993, vol. 234, no. 3, pp. 779-815.
8. Lemke J.R., Hendrickx R., Geider K., Laube B., Schwake M., Harvey R.J., James V.M., Pepler A., Steiner I., Hortnagel K., Neidhardt J., Ruf S., Wolff M., Bartholdi D., Caraballo R., Platzer K., Suls A., Jonghe P.D., Biskup S., Weckhuysen S. GRIN2B mutations in west syndrome and intellectual disability with focal epilepsy. Ann Neurol., 2014, vol. 75, no. 1, pp. 147-154.
9. Grubmüller H., Groll V. Solvate. Max Plank Institute for Biophysical Chemistry, 2013. URL: http://www.mpibpc.mpg.de/grubmueller/solvate
10. Smart O.S., Neduvelil J.G., Wang X., Wallace B.A., Sansom M.S. HOLE: A program for the analysis of the pore dimensions of ion channel structural models. J. of Molec. Graphics, 1996, vol. 14, no. 6, pp. 354-360.
11. Fedele L., Newcombe J., Topf M., Gibb A., Harvey R.J., Smart T.G., Disease-associated missense mutations in GluN2B subunit alter NMDA receptor ligand binding and ion channel properties. Nat. Commun., 2018, vol. 9, p. 957.
12. Cutsuridis V., Graham B.P., Cobb S., Vida I. Hippocampal Microcircuits. A Computational Modeler’s Resource Book. Springer-Verlag New York, 2010. ISBN: 978-1-4419-0995-4. P. XI, 617.
13. Neymotin S.A., Lazarewicz M.T., Sherif M., Contreras D., Finkel L.H., Lytton W.W. Ketamine disrupts theta modulation of gamma in a computer model of hippocampus. J. Neurosci., 2011, vol. 31, no. 32, pp. 11733-11743.
14. Tort A.B., Rotstein H.G., Dugladze T., Gloveli T., Kopell N.J. On the formation of gamma-coherent cell assemblies by oriens lacunosum-moleculare interneurons in the hippocampus. PNAS, 2007, vol. 104, no. 33, pp. 13490-13495.
15. Jahr C., Stevens C. Voltage dependence of NMDA-activated macroscopic conductances predicted by single-channel kinetics. J. Neurosci., 1990, vol. 10, no 9, pp. 3178-3182.
