Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
Дубна, г. Москва и Московская область, Россия
В настоящей работе предложен модельный подход для анализа свойств нейронных сетей гиппокампа с различными типами NMDA-рецепторов: GluN1/GluN2A, GluN1/GluN2B, GluN1/GluN2A/GluN2B. Было проведено молекулярно-динамическое моделирование активации ионного канала рецепторов NMDA, модифицированного действием аллостерических модуляторов. Изучение сетевой активности нейронов с измененной структурой NMDA-рецепторов проводилось в моделях нейронных сетей CA1 и CA3 областей гиппокампа. В результате исследования свойств нейронной сети гиппокампа с модифицированной структурой NMDA-рецепторов получены электрофизиологические характеристики модели нейронной сети в зависимости от строения ионного канала рецептора NMDA. Исходя из анализа изменения проводимостей ионного канала и связывания ионов магния были выявлены различия в амплитуде тета- и гамма-частотных диапазонов в нейронных сетях с различными модельными структурами NMDA-рецепторов. Анализ сетевой активности нейронов с различными типами NMDA выявил незначительные изменения проводимости ионного канала и локального потенциала в зависимости от субъединиц, входящих в состав рецептора и типа модулятора. При воздействии Ro 25-6981 и кетамина для дигетеромерной модели GluN1/GluN2A NMDA-рецептора наблюдалось падение амплитуды тета-частотных и рост гамма-частотных диапазонов по сравнению с нативными формами рецептора. Для тригетеромера GluN1/GluN2A/GluN2B имеет место возрастание тета-частоты и снижение частоты гамма-диапазона по сравнению с GluN1/GluN2B. В отсутствии кетамина для моделей GluN1/GluN2A и GluN1/GluN2A/GluN2B NMDA-рецептора наблюдалось возрастание амплитуды тета-частотных и гамма-частотных диапазонов по сравнению с нативными формами NMDA-рецептора.
гиппокамп, рецептор NMDA, болезнь Альцгеймера, молекулярная динамика, нейронная сеть
1. Vyklicky V., Korinek M., Smejkalova T., Balik A., Krausova B., Kaniakova M., Lichnerova K., Cerny J., Krusek J., Dittert I., Horak M., Vyklicky L. Structure, function, and pharmacology of NMDA receptor channels. Physiol. Res, 2014, vol. 63, suppl. 1, pp. S191-203, doi:https://doi.org/10.33549/physiolres.932678.
2. Wang C.C. et al. A critical role for GluN2B-containing NMDA receptors in cortical development and function. Neuron, 2011, vol. 72, pp. 789-805, doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2011.09.023.
3. Kumar A. NMDA Receptor Function During Senescence: Implication on Cognitive Performance. Front. Neurosci., 2015, doi:https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00473.
4. Blanke M.L., VanDongen A.M.J. Activation Mechanisms of the NMDA Receptor. Biology of the NMDA Receptor. CRC Press, 2009, chapter 13.
5. Myers J.S., Yuan H., Kang J.-Q., Tan F.Ch.K. Distinct roles of GRIN2A and GRIN2B variants in neurological conditions. F1000Res., 2019, vol. 8, doi:https://doi.org/10.12688/f1000research.18949.1.
6. Wang H. et al. Gating mechanism and a modulatory niche of human GluN1-GluN2A NMDA receptors. Neuron, 2021, vol. 109, pp. 2443-2456, doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.05.031.
7. Monaghan D.T. et al. Pharmacological Modulation of NMDA Receptor Activity and the Advent of Negative and Positive Allosteric Modulators. Neurochem. Int., 2012, vol. 61, no. 4, pp. 581-592, doi:https://doi.org/10.1016/j.neuint.2012.01.004.
8. Neymotin S.A. et al. Ketamine disrupts theta modulation of gamma in a computer model of hippocampus. J. Neurosci., 2011, vol. 31, pp. 11733-11743, doi:https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0501-11.2011.
9. Saudargiene A., Cobb S., Graham B.P. A computational study on plasticity during theta cycles at Schaffer collateral synapses on CA1 pyramidal cells in the hippocampus. Hippocampus, 2015, vol. 25, no. 2, pp. 208-218, doi:https://doi.org/10.1002/hipo.22365.
10. Cutsuridis V., Cobb S., Graham B.P. Encoding and Retrieval in a Model of the Hippocampal CA1 Microcircuit. Hippocampus, 2010, vol. 20, pp. 423-446, doi:https://doi.org/10.1002/hipo.20661.
11. Hines M.L., Carnevale N.T. The NEURON simulation environment. Neural Comput., 1997, vol. 9, pp. 1179-1209, doi:https://doi.org/10.1162/neco.1997.9.6.1179.
12. Hong L.E. at al. Gamma and delta neural oscillations and association with clinical symptoms under subanesthetic ketamine. Neuropsychopharmacology, 2010, vol. 35, pp. 632-640.
13. Smart O.S., Neduvelil J.G., Wang X., Wallace B.A., Sansom M.S. HOLE: A program for the analysis of the pore dimensions of ion channel structural models. J. Molec. Graphics, 1996, vol. 14, pp. 354-360, doi:https://doi.org/10.1016/S0263-7855(97)00009-X.
14. Аксенова С.В., Батова А.С., Бугай А.Н., Душанов Э.Б. Моделирование основных ритмов гиппокампа с различными типами рецепторов NMDA. Актуальные вопросы биологической физики и химии, 2021, т. 6, № 2, с. 55-56.
15. Batova A.S., Bugay A.N., Dushanov E.B. Effect of mutant NMDA receptors on oscillations in a model of Hippocampus. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 2019, vol. 17, no. 01, doi:https://doi.org/10.1142/S0219720019400031.
