Ольфакторно бульбэктомированные (ОБЭ) мыши линии NMRI через 5 недель после операции демонстрируют все признаки нейродегенерации альцгеймеровского типа, в том числе, нарушение пространственной памяти, накопление амилоида-бета (Абета) в мозговых тканях, представляя адекватную животную модель спорадической формы болезни Альцгеймера (БА) [1]. Нами были изучены митохондриальные нарушения в неокортексе и гиппокампе ОБЭ мышей по сравнению с ложнооперированными (ЛО) животными, а именно, снижение скорости дыхания, нарушение дыхательного контроля, снижение трансмембранного потенциала, ингибирование комплексов дыхательной цепи. Дисфункция митохондрий у ОБЭ мышей проявлялась в низкой скорости окислительно-восстановительных реакций ферментативных комплексов дыхательной цепи. Было обнаружено значительное падение активности NADH:убихинон оксидоредуктазы (комплекс I) и цитохром с оксидазы (комплекс IV) в митохондриях неокортекса и гиппокампа. Для терапии БА и устранения указанных нарушений нами были синтезированы синтетические пептиды к неструктурированным фрагментам рецептора конечных продуктов гликилирования RAGE, являющимся также рецептором Абета. Интраназальное введение в течение 3 недель фрагмента RAGE (60-76) выявил отчетливый терапевтический эффект. Улучшилась пространственная память ОБЭ мышей, восстановился энергетический метаболизма в митохондриях неокортекса и гиппокампа. В отличие от пептида (60-62), который не оказывал положительного эффекта, фрагмент (60-76) восстановил активность комплексов I и IV электрон-транспортной цепи митохондрий.
болезнь Альцгеймера, митохондрии, дыхательные комплексы, RAGE, синтетические пептиды
1. Bobkova N., Vorobyov V., Medvinskaya M., Aleksandrova I., Nesterova I., Interhemispheric EEG differences in olfactory bulbectomized rats with different cognitive abilities and brain beta-amyloid levels. Brain. Res., 2008, vol. 1232, pp. 185-194.
2. Ma L.Y., Fei Y.L., Wang X.Y., Wu S.D., Du J.H., Zhu M., Jin L., Li M., Li H.L., Zhai J.J., Ji L.P., Ma R.R., Liu S.F., Li M., Ma L., Ma X.R., Qu Q.M., Lv Y.L., The Research on the Relationship of RAGE, LRP-1, and Aβ Accumulation in the Hippocampus, Prefrontal Lobe, and Amygdala of STZ-Induced Diabetic Rats. J Mol Neurosci. 2017, vol. 62, no. 1, pp. 1-10.
3. Cho H.J., Son S.M., Jin S.M., Hong H.S., Shin D.H., Kim S.J., Huh K., Mook-Jung I., RAGE regulates BACE1 and Abeta generation via NFAT1 activation in Alzheimer's disease animal model. FASEB J., 2009, vol. 23, no. 8, pp. 2639-49.
4. Cheng C., Tsuneyama K., Kominami R., Shinohara H., Sakurai S., Yonekura H., Watanabe T., Takano Y., Yamamoto H., Yamamoto Y., Expression profiling of endogenous secretory receptor for advanced glycation end products in human organs. Mod Pathol., 2005, vol. 18, no. 10, pp. 1385-96.
5. Вольпина О.М., Короев Д.О., Волкова Т.Д., Камынина А.В., Филатова М.П., Запорожская Я.В., Самохин А.Н., Александрова И.Ю., Бобкова Н.В. Фрагмент рецептора конечных продуктов гликозилирования восстанавливает пространственную память животных в модели болезни Альцгеймера. Биоорг. химия, 2015, т. 41, № 6, с. 709-16.
6. Swerdlow R.H., Burns J.M., Khan S.M., The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: progress and perspectives, Biochim. Biophys. Acta., 2014, vol. 1842, pp. 1219-31.
7. Аветисян А.В., Самохин А.Н., Александрова И.Ю., Зиновкин Р.А., Симонян Р.А., Бобкова Н.В., Функциональное нарушение митохондрий неокортекса и гиппокампа у мышей с бульбэктомией - модели болезни Альцгеймера. БИОХИМИЯ, 2016, т. 81, вып. 6, с. 802-812. [Avetisyan A.V., Samokhin A.N., Alexandrova I.Y., Zinovkin R.A., Simonyan R.A., Bobkova N.V. Biochemistry (Mosc), 2016, vol. 81, no. 6, pp. 615-23. (In Russ.)]
