Минск, Беларусь
В работе изучено действие новых синтетических серосодержащих монофенолов на эритроциты и опухолевые клетки. Для установления дескрипторов молекулярной структуры, характеризующих биологическую активность исследуемых соединений, использовали монофенолы структурно взаимосвязанного ряда, различающиеся длиной углеводородной цепи алкилтиосульфонатного заместителя, находящегося в пара -положении по отношению к гидроксильной группе, количеством трет -бутильных орто -заместителей и варьированием фрагмента "S-S": 3-(3'- трет -бутил-4'-гидроксифенил)этилтиосульфонат натрия (ТС-12), 3-(3'- трет -бутил-4'-гидроксифенил)пропилтиосульфонат натрия (ТС-13), 3-(3'- трет -бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфонат натрия (С-13), 3-(3',5'-ди- трет -бутил-4'-гидроксифенил) пропилтиосульфонат натрия (ТС-17). Показано, что исследуемые гидрофильные серосодержащие монофенолы увеличивают структурную устойчивость эритроцитов человека при окислительном гемолизе. Однако при действии антиоксиданта С-13, у которого в сравнении с другими монофенолами в пара -пропильном заместителе тиосульфонатная группа заменена сульфонатной, повышение структурной стабильности эритроцитов при окислительном гемолизе было в несколько раз меньше в сравнении с другими антиоксидантами. Обнаружена также противоопухолевая активность ряда исследуемых монофенолов в отношении клеток карциномы гортани человека. Установлено, что ключевым дескриптором структуры новых серосодержащих антиоксидантов, определяющим токсические свойства соединений в отношении опухолевых клеток, является наличие тиосульфонатной группы в пара -пропильном заместителе соединения. Полученные результаты открывают новые возможности для развития методов противоопухолевой терапии.
антиоксиданты, активные формы кислорода, эритроциты, опухолевые клетки, редокс-регуляция
1. Sauer H., Wartenberg M., Hescheler J. Reactive oxygen species as intracellular messengers during cell growth and differentiation. Cellular physiology and biochemistry, 2001, vol. 11, no. 4, pp. 173-186. DOI:https://doi.org/10.1159/000047804.
2. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiological reviews, 2002, vol. 82, no 1, pp. 47-95. DOI:https://doi.org/10.1152/physrev.00018.2001.
3. Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Олейник А.С., Просенко А.Е., Гусаченко О.Н., Шкляева О.А., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства новых водорастворимых серосодержащих фенольных соединений. Биохимия, 2007, т. 72, с. 790-798. [Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Oleynik A.S., Prosenko A.E., Gusachenko O.N., Shklyaeva O.A., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Antioxidant and antiinflammatory activity of new water-soluble sulfur-containing phenolic compounds. Biochemistry (Moscow), 2007, vol. 72, no. 6, pp. 644-651. DOI:https://doi.org/10.1134/S0006297907060077.]
4. Yamamoto M., Kensler T.W., Motohashi H. The KEAP1-NRF2 system: a thiol-based sensor-effector apparatus for maintaining redox homeostasis. Physiological reviews, 2018, vol. 98, pр. 1169-1203. DOI:https://doi.org/10.1152/physrev.00023.2017.
5. Cuadrado A., Rojo A.I., Wells G., Hayes J.D., Cousin S.P., Rumsey W.L., Attucks O.C., Franklin S., Levonen A.L., Kensler T.W., Dinkova-Kostova A.T. Therapeutic targeting of the NRF2 and KEAP1 partnership in chronic diseases. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, vol. 18, pp. 295-317. DOI:https://doi.org/10.1038/s41573-018-0008-x.
6. Меньщикова Е.Б., Ткачев В.О., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Шаркова Т.В., Кандалинцева Н.В. Противовоспалительная активность индуцирующего систему антиоксидант-респонсивного элемента (ARE) фенольного антиоксиданта ТС-13. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013, т. 155, с. 344-348. [Menshchikova E.B., Tkachev V.O., Zenkov N.K., Lemza A.E., Sharkova T.V., Kandalintseva N.V. Anti-Inflammatory Activity of TS-13, ARE-Inducing Phenol Antioxidant. Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, vol. 155, no. 3, pp. 366-369. DOI:https://doi.org/10.1007/s10517-013-2155-8.]
7. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Лемза А.Е., Ткачев В.О., Кандалинцева Н.В. Защитное действие ARE-индуцирующего фенольного антиоксиданта ТС-13 при хроническом воспалении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2013, т. 155, с. 305-309. [Menshchikova E.B., Zenkov N.K., Tkachev V.O., Lemza A.E., Kandalintseva N.V. Protective effect of are-inducing phenol antioxidant TS-13 in chronic inflammation. Bulletin of experimental biology and medicine, 2013, vol. 155, no. 3, pp. 330-334. DOI:https://doi.org/10.1007/s10517-013-2146-9.]
8. Вайсман Н.Я., Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Голубовский М.Д. Влияние индуцирующего антиоксидант-респонсивный элемент фенола на продолжительность жизни Drosophila melanogaster. Успехи геронтологии, 2011, т. 24, с. 591-600. [Vaĭsman N., Men'shchikova E.B., Zenkov N.K., Kandalintseva N.V., Golubovskiĭ M.D. Effect of antioxidant responsive element inducing phenol on D. melanogaster life span. Advances in gerontology, 2011, vol. 24, no. 4, pp. 591-600. (In Russ.)]
9. Zucker S.N., Fink E.E., Bagati A., Mannava S., Bianchi-Smiraglia A., Bogner P.N., Wawrzyniak J.A., Foley C., Leonova K.I., Grimm M.J., Moparthy K., Ionov Y., Wang J., Liu S., Sexton S., Kandel E.S., Bakin A.V., Zhang Y., Kaminski N., Segal B.H., Nikiforov M.A. Nrf2 amplifies oxidative stress via induction of Klf9. Molecular cell, 2014, vol. 53, pp. 916-928. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.01.033.
10. Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Черенкевич С.Н. Индуктор экспрессии ARE-регулируемых генов фенольный антиоксидант ТС-13 вызывает гибель опухолевых клеток через митохондриально-опосредованный путь. Биофизика, 2015, т. 60, № 1, с. 120-128. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. Phenolic antioxidant TS-13 regulating ARE-driven genes induces tumor cell death by a mitochondria-dependent pathway. Biophysics, 2015, vol. 60, pp. 94-100. DOI:https://doi.org/10.1134/S0006350915010194.]
11. Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Вчерашняя А.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Черенкевич С.Н. Регуляция химиорезистентности опухолевых клеток фенольными антиоксидантами. Актуальные вопросы биологической физики и химии, 2017, т. 2, № 1, с. 411-415. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Cherenkevich S.N. Regulation of tumor cells chemoresistance by phenolic antioxidants. Russian Journal of Biological Physics and Chemistry, 2017, vol. 2, no. 1, pp. 411-415. (In Russ.)]
12. Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Вчерашняя А.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б., Кандалинцева Н.В., Черенкевич С.Н. Механизмы редокс-регуляции химиорезистентности опухолевых клеток фенольными антиоксидантами Биофизика, 2017, т. 62, № 6, с. 1142-1152. [Martinovich G.G., Martinovich I.V., Vcherashniaya A.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B., Kandalintseva N.V., Cherenkevich S.N. Mechanisms of redox regulation of chemoresistance in tumor cells by phenolic antioxidants. Biophysics, 2017, vol. 62, no. 6, pp. 942-949. DOI:https://doi.org/10.1134/S000635091706015X.]
13. Богатыренко Т.Н., Кандалинцева Н.В., Сашенкова Т.Е., Мищенко Д.В. Серосодержащие фенольные антиоксиданты в повышении противоопухолевой эффективности циклофосфана и его комбинации с донором оксида азота. Известия Академии наук. Серия Химическая, 2018, № 4, с. 700-704. [Bogatyrenko T.N., Sashenkova T.E., Mishchenko D.V., Kandalintseva N.V. Sulfur-containing phenolic antioxidants increasing antitumor efficiency of cyclophosphamide and its combination with nitric oxide donor. Russian Chemical Bulletin, 2018, vol. 67, no. 4, pp. 700-704. DOI:https://doi.org/10.1007/s11172-018-2125-4.]
14. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Кожин П.М., Чечушков А.В., Ковнер А.В., Храпова М.В., Кандалинцева Н.В., Мартинович Г.Г. Синтетический фенольный антиоксидант ТС-13 подавляет рост перевиваемой карциномы легких Льюис и потенцирует онколитический эффект доксорубицина. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2018, т. 166, № 11, с. 592-597. [Men’shchikova E.B., Zenkov N.K., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Kovner A.V., Khrapova M.V., Kandalintseva N.V., Martinovich G.G. Synthetic phenolic antioxidant TS-13 suppresses the growth of Lewis lung carcinoma and potentiates oncolytic effect of doxorubicin. Bulletin of experimental biology and medicine, 2019, vol. 166, no. 5, pp. 646-650. DOI:https://doi.org/10.1007/s10517-019-04410-6]
15. Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В., Мартинович Г.Г., Хольшин С.В., Кандалинцева Н.В., Зенков Н.К., Меньщикова Е.Б. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сибирский научный медицинский журнал, 2018, т. 38, № 1, с. 22-31. [Gainutdinov P.I., Kozhin P.M., Chechushkov A.V., Martinovich G.G., Kholshin S.V., Kandalintseva N.V., Zenkov N.K., Menshchikova E.B. Inverse relationship between the antioxidant activity of structurally related synthetic monophenols and their toxicity in tumor cells. Siberian Scientific Medical Journal, 2018, vol. 38, no. 1, pp. 22-31. DOI:https://doi.org/10.15372/SSMJ20180104. (In Russ.)]
16. Зенков Н.К., Кожин П.М., Вчерашняя А.В., Мартинович Г.Г., Кандалинцева Н.В., Меньщикова Е.Б. Особенности редокс-регуляции в опухолевых клетках. Сибирский научный медицинский журнал, 2019, т. 39, № 9, с. 11-26. [Zenkov N.K., Kozhin P.M., Vcherashnyaya A.V., Martinovich G.G., Kandalintseva N.V., Menshchikova E.B. Futures of redox regulation in tumor cells. Siberian Scientific Medical Journal, 2019, vol. 39, no. 2, pp. 11-26. DOI:https://doi.org/10.15372/SSMJ20190202. (In Russ.)]
