Санкт-Петербург, г. Санкт-Петербург и Ленинградская область, Россия
Нейролептик первого поколения трифлуоперазин (ТФП), широко применяемый в терапии шизофрении и других психических заболеваний, оказывает многогранное влияние на внутриклеточные процессы. Так, ранее нами было показано, что ТФП вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, [Ca2+]i, в перитонеальных макрофагах крыс, связанное с мобилизацией Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо и последующим депозависимым входом Са2+ из наружной среды. Однако, механизмы, посредством которых ТФП вызывает Са2+-ответы в макрофагах, до конца не изучены. В активации и функционировании иммунных клеток, в том числе макрофагов, важную роль играет каскад метаболизма полиненасыщенной арахидоновой кислоты. В макрофагах арахидоновая кислота окисляется преимущественно с участием циклооксигеназ и липоксигеназ. В связи с этим, представлялось целесообразным исследовать участие липоксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии нейролептика фенотиазинового ряда ТФП на [Ca2+]i в макрофагах. С использованием флуоресцентного Са2+-зонда Fura-2AM обнаружено, что селективные блокаторы 5-липоксигеназ (каффеиковая кислота и зилеутон) и 12-липоксигеназ (байкалейн) значительно подавляют Са2+-ответы, вызываемые ТФП в перитонеальных макрофагах крысы. Нордигидрогуаретиковая кислота, ингибирующая все изоформы липоксигеназ, практически полностью подавляет вызываемые ТФП Са2+-ответы. Полученные данные свидетельствуют об участии липоксигеназ и (или) продуктов липоксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты во влиянии ТФП на [Ca2+]i в макрофагах. Участие ферментов каскада метаболизма арахидоновой кислоты во влиянии ТФП на [Ca2+]i может быть объяснено моделью встраивания амфифильных антипсихотических агентов, в том числе фенотиазиновых нейролептиков, во внутренний монослой мембраны, в котором локализованы анионные фосфолипиды. Это может приводить к изменению жидкостности мембраны и функционирования мембраносвязанных ферментов, таких как фосфолипаза А2, запускающая каскад метаболизма арахидоновой кислоты. В свою очередь, ферменты и/или продукты метаболизма арахидоновой кислоты участвуют в формировании Са2+-ответов, вызываемых ТФП
трифлуоперазин, липоксигеназы, внутриклеточная концентрация Са2+, перитонеальные макрофаги
1. Dilsaver S.C. Antipsychotic agents: a review. Am. Fam. Phys., 1993, vol. 47, pp. 199-204.
2. Sudeshna G., Parimal K. Multiple non-psychiatric effects of phenothiazines: a review. Europ. J. Pharmacol., 2010, vol. 648, pp. 6-14. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.08.045
3. Oruch R., Lund A., Pryme I.F., Holmsen H. An intercalation mechanism as a mode of action exerted by psychotropic drugs: results of altered phospholipid substrate availabilities in membranes? J. Chem. Biol., 2010, vol. 3, pp. 67-88. DOI:https://doi.org/10.1007/s12154-009-0034-6
4. Миленина Л.С., Крутецкая З.И., Наумова А.А., Крутецкая Н.И., Бутов С.Н., Антонов В.Г. Влияние трифлуоперазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. В сб.: «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация», Пущино, 2017, т. 1, 451 c., с. 188-192. @@Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Krutetskaya N.I., Butov S.N., Antonov V.G. The effect of trifluoperazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. In: Receptors and Intracellular Signaling, Pushchino, 2017, vol. 1, 451 p., pp. 188-192. (In Russ.)
5. Миленина Л.С., Крутецкая З.И., Наумова А.А., Бутов С.Н., Крутецкая Н.И., Антонов В.Г. Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты подавляют Са2+ответы, вызываемые трифлуоперазином, в макрофагах. Цитология, 2018, т. 60, № 2, с. 116-121. @@Milenina L.S., Krutetskaya Z.I., Naumova A.A., Butov S.N., Krutetskaya N.I., Antonov V.G. Arachidonic acid metabolism inhibitors attenuate Ca2+ responses induced by trifluoperazine in macrophages. Cell Tissue Biol., 2018, vol. 12, no. 4, pp. 315-322. (In Russ.)
6. Крутецкая З.И., Миленина Л.С., Наумова А.А., Бутов С.Н., Антонов В.Г., Ноздрачев А.Д. Влияние хлорпромазина на внутриклеточную концентрацию Са2+ в макрофагах. Докл. Акад. Наук, 2017, т. 474, № 1, с. 116-118. @@Krutetskaya Z.I., Milenina L.S., Naumova A.A., Butov S.N., Antonov V.G., Nozdrachev A.D. The effect of chlorpromazine on intracellular Ca2+ concentration in macrophages. Dokl. Bioch. Biophys., 2017, vol. 474, pp. 162-164. (In Russ.)
7. Needleman P., Turk J., Jacksick B.A., Morrison A.R., Lefkowith J.B. Arachidonic acid metabolism. Annu. Rev. Biochem., 1986, vol. 55, pp. 69-102.
8. Brown G.P., Monick M.M., Hunninghake G.W. Human alveolar macrophage arachidonic acid metabolism. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 1988, vol. 254, pp. C809-C815.
9. Walenga R.W., Opas E.E., Feinstein M. B. Differential effects of calmodulin antagonists on phospholipases A2 and C in thrombin-stimulated platelets. J. Biol. Chem., 1981, vol. 256, pp. 12523-12528.
10. Oruch R., Pryme I.F., Holmsen H. Effects of psychotropic drugs on the thrombin-induced liberation of arachidonate in human platelets. Saudi Med. J., 2008, vol. 29, pp. 1397-1407.
11. Kuhn H., Banthiya S., van Leyen K. Mammalian lipoxygenases and their biological relevance. Biochim. Biophys. Acta, 2015, vol. 1851, pp. 308-330. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2014.10.002.
12. Krönke G., Katzenbeisser J., Uderhardt S., Zaiss M.M., Scholtysek C., Schabbauer G., Zarbock A., Koenders C., Axmann R., Zwerina J., Baenckler H.W., van den Berg W., Voll R.E., Kuhn H., Joosten L.A.B., Schett G. 12/15-Lipoxygenase counteracts inflammation and tissue damage in arthritis. J. Immunol., 2009, vol. 183, pp. 3383-3389. DOI:https://doi.org/10.4049/jimmunol.0900327
13. Grynkiewicz G., Poenie M., Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260, pp. 3440-3450.
14. Xie Q., Zhang Y., Zhai C., Bonanno J.A. Calcium influx factor from cytochrome P-450 metabolism and secretion-like coupling mechanisms for capacitative calcium entry in corneal endothelial cells. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 16559-16566, DOI:https://doi.org/10.1074/jbc.M109518200
15. Chung T.-W., Moon S.-K., Chang Y.-C., Ko J.-H., Lee Y.-C., Cho G., Kim S.-H., Kim J.-G., Kim C.-H. Novel and therapeutic effect of caffeic acid and caffeic acid phenyl ester on hepatocarcinoma cells: complete regression of hepatoma growth and metastasis by dual mechanism. J. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol., 2004, vol. 18, pp. 1670-1681. DOI:https://doi.org/10.1096/fj.04-2126com
16. Wenzel S. E., Kamada A. K. Zileuton - the first 5-lipoxygenase inhibitor for the treatment of asthma. Ann. Pharmacother., 1996, vol. 30, pp. 858-864. DOI:https://doi.org/10.1177/106002809603000725
17. Van Leyen K., Kim H.Y., Lee S.-R., Jin G., Arai K., Lo E.H. Baicalein and 12/15-lipoxygenase in the ischemic brain. Stroke, 2006, vol. 37, pp. 3014-3018. DOI:https://doi.org/10.1161/01.STR.0000249004.25444.a5
18. Salary H., Braquet P. Borgeat P.Comparative effects of indomethacin, acetylenic acids, 15-HETE, nordihydroguaiaretic acid and BW755C on the metabolism of arachidonic acid in human leukocytes and platelets. Prostaglandins and Leukotrienes, and Medicine, 1984, vol. 13, pp. 53-60. DOI:https://doi.org/10.1016/0262-1746(84)90102-1
19. Glitsch M.D., Bakowski D., Parekh A.B. Effects of inhibitors of the lipo-oxygenase family of enzymes on the store-operated calcium current ICRAC in rat basophilic leukaemia cells. J. Physiol., 2002, vol. 539.1, pp. 93-106. DOI:https://doi.org/10.1013/jphysiol.2001.012826
20. Jaszczyszyn A., Gasiorowski K., Swiatek P., Malinka W., Cieslik-Boczula K., Petrus J., Czarnik-Matusewicz B. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity. Pharmacol. Rep., 2012, vol. 64, pp. 16-23.
21. Khanapure S.P., Garvey D.S., Janero D.R., Letts G.L. Eicosanoids in inflammation: biosynthesis, pharmacology, and therapeutic frontiers. Curr. Top. Med. Chem., 2007, vol. 7, pp. 311-340. DOI:https://doi.org/10.2174/156802607779941314
22. Montuschi P. Role of leukotrienes and leukotriene modifiers in asthma. Pharmaceuticals, 2010, vol. 3, pp. 1792-1811. DOI:https://doi.org/10.3390/ph3061792
23. Berger W., De Chandt M.T.M., Cairns C.B. Zileuton: clinical implications of 5-Lipoxygenase inhibition in severe airway disease.Int. J. Clin. Pract., 2007, vol. 61, pp. 663-676. DOI:https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2007.01320.x
24. Zouboulis C.C. Zileuton, a new efficient and safe systemic anti-acne drug. Dermato-Endocrinol., 2009, vol. 1, pp. 188-192. DOI:https://doi.org/10.4161/derm.1.3.8368
25. Manda G., Rojo A.I., Martínez-Klimova E., Pedraza-Chaverri J., Cuadrado A. Nordihydroguaiaretic acid: from herbal medicine to clinical development for cancer and chronic diseases. Front. Pharmacol., 2020, vol. 11, 151. DOI:https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00151
26. Donald G., Kathleen Hertzer K., Eibl G. Baicalein - an intriguing therapeutic phytochemical in pancreatic cancer. Curr Drug Targets, 2012, vol. 13, pp. 1772-1776. DOI:https://doi.org/10.2174/138945012804545470
27. Espíndola K.M.M., Ferreira G.R., Narvaez L.E.M., Rosario A.C.R.S., da Silva A.H.M., Silva A.G.B., Vieira A.P.O., Monteiro M.C. Chemical and pharmacological aspects of caffeic acid and its activity in hepatocarcinoma. Front. Oncol., 2019, vol. 9, 541. DOI:https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00541
