Белки семейства рецептора инсулина относятся к классу рецепторных тирозинкиназ, который включает в себя три рецептора: рецептор инсулина (IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор, подобный рецептору инсулина (IRR). Они являются важными объектами исследования, так как нарушения в их работе могут приводить к патологическим состояниям и отклонениям в развитии. Изучение работы данных рецепторов затруднено из-за необходимости учета влияния мембранного окружения на их правильную организацию и функционирование. В настоящий момент не существует единой теории о механизме активации тирозинкиназ этого семейства, но было показано, что важную роль играет процесс димеризации трансмембранного (ТМ) домена. В данной работе построили модели димеров ТМ-доменов рецепторов IR, IGF-1R, IRR и изучили их структурные характеристики методами компьютерного моделирования. Полученные модели могут быть использованы в будущем для исследования влияния мембранного окружения и точечных мутаций на димеризацию и, следовательно, на активность рецепторов.
рецептор инсулина, трансмембранный домен, молекулярная динамика, взаимодействие альфа-спиралей
1. Saltiel A.R., Kahn C.R. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, vol. 414, no. 6865, pp. 799-806.
2. Frasca F., Pandini G., Sciacca L., Pezzino V., Squatrito S., Belfiore A., Vigneri R. The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases. Arch. Physiol. Biochem., vol. 114, no. 1, pp. 23-37.
3. Schiöth H.B., Craft S., Brooks S.J., Frey W.H., Benedict C. Brain insulin signaling and Alzheimer’s disease: current evidence and future directions. Mol. Neurobiol., vol. 46, no. 1, pp. 4-10.
4. Smith B.J., Huang K., Kong G., Chan S.J., Nakagawa S., Menting J.G., Hu S.-Q., Whittaker J., Steiner D.F., Katsoyannis P.G., Ward C.W., Weiss M.A., Lawrence M.C. Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for design of peptide agonists. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 107, no. 15, pp. 6771-6776.
5. Cabail M.Z., Li S., Lemmon E., Bowen M.E., Hubbard S.R., Miller W.T. The insulin and IGF1 receptor kinase domains are functional dimers in the activated state. Nat. Commun., 2015, vol. 6, pp. 6406.
6. Hernández-Sánchez C., Mansilla A., de Pablo F., Zardoya R. Evolution of the Insulin Receptor Family and Receptor Isoform Expression in Vertebrates. Mol. Biol. Evol., 2008, vol. 25, no. 6, pp. 1043-1053.
7. Tatulian S.A. Structural Dynamics of Insulin Receptor and Transmembrane Signaling. Biochemistry, 2015, vol. 54, no. 36, pp. 5523-5532.
8. Lee J., Miyazaki M., Romeo G.R., Shoelson S.E. Insulin Receptor Activation with Transmembrane Domain Ligands. J. Biol. Chem., 2014, vol. 289, no. 28, pp. 19769-19777.
9. Kavran J.M., McCabe J.M., Byrne P.O., Connacher M.K., Wang Z., Ramek A., Sarabipour S., Shan Y., Shaw D.E., Hristova K., Cole P.A., Leahy D.J. How IGF-1 activates its receptor. eLife, 2014, vol. 3.
10. Menting J.G., Whittaker J., Margetts M.B., Whittaker L.J., Kong G.K.-W., Smith B.J., Watson C.J., Žáková L., Kletvíková E., Jiráček J., Chan S.J., Steiner D.F., Dodson G.G., Brzozowski A.M., Weiss M.A., Ward C.W., Lawrence M.C. How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature, 2013, vol. 493, no. 7431, pp. 241-245.
11. Polyansky A.A., Chugunov A.O., Volynsky P.E., Krylov N.A., Nolde D.E., Efremov R.G. PREDDIMER: a web server for prediction of transmembrane helical dimers. Bioinformatics, 2014, vol. 30, no. 6, pp. 889-890.
12. Van Der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen H.J.C. GROMACS: fast, flexible, and free. J. Comput. Chem., 2005, vol. 26, no. 16, pp. 1701-1718.
