В работе исследуется влияние ряда противомикробных препаратов различной структуры (триклозан, деквалиниум, бедаквилин и итаконовая кислота) на изолированные митохондрии печени крыс. Показано, что эти соединения оказывают значительное воздействие на параметры дыхания митохондрий и/или проницаемость их мембран. Установлено, что триклозан способен ингибировать комплекс II дыхательной цепи и пермеабилизовать внутреннюю митохондриальную мембрану. Механизм пермеабилизации внутренней мембраны связан, вероятно, с индукцией липидной поры. Итаконовая кислота ингибирует комплекс II дыхательной цепи митохондрий. Деквалиниум подавляет работу комплекса III дыхательной цепи и индуцирует неспецифическую проницаемость внутренней мембраны. В отличие от триклозана, деквалиниум-индуцированная пермеабилизация связана с открытием в митохондриях циклоспорин А-чувствительной MPT поры. Бедаквилин вызывает резкое снижение скорости митохондриального дыхания во всех функциональных состояниях органелл, а также ингибирование Ca2+-зависимой циклоспорин А-чувствительной MPT поры в мембране митохондрий. Обсуждается механизмы токсического действия противомикробных препаратов на клетки эукариот.
митохондрии, триклозан, итаконовая кислота, деквалиниум, бедаквилин
1. Gualano G., Capone S., Matteelli A., Palmieri F. New Antituberculosis Drugs: From Clinical Trial to Programmatic Use. Infect Dis Rep., 2016, vol. 8, no. 2, p. 6569.
2. Lakshmanan M., Xavier A.S. Bedaquiline - The first ATP synthase inhibitor against multi drug resistant tuberculosis. J. Young Pharm., 2013, vol. 5, no. 4, pp. 112-115.
3. Heath R.J., Rubin J.R., Holland D.R., Zhang E., Snow M.E., Rock C.O. Mechanism of triclosan inhibition of bacterial fatty acid synthesis, J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, pp. 11110-11114.
4. Epand R.M., Epand R.F. Domains in bacterial membranes and the action of antimicrobial agents. Mol Biosyst., 2009, vol. 5, no. 6, pp. 580-587.
5. Bodden W.L., Palayoor S.T., Hait W.N. Selective antimitochondrial agents inhibit calmodulin. Biochem Biophys Res Commun., 1986, vol. 135, no. 2, pp. 574-582.
6. Zuckerbraun H.L., Babich H., May R., Sinensky M.C. Triclosan: cytotoxicity, mode of action, and induction of apoptosis in human gingival cells in vitro. Eur. J. Oral Sci., 1998, vol. 106, pp. 628-636.
7. Скулачев В.П. Богачев А.В., Каспаринский Ф.О. Мембранная биоэнергетика. М.: Изд-во Московского ун-та, 2010, 368 с. [Skulachev V.P., Bogachev A.V., Kasparinsky F.O. Membrane bioenergetics. M.: Moscow University Press, 2010, 368 p. (In Russ.)]
8. Halestrap A.P., Richardson A.P. The mitochondrial permeability transition: a current perspective on its identity and role in ischaemia/reperfusion injury. J. Mol. Cell Cardiol., 2015, vol. 78, pp. 129-141.
9. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Astashev M.E., Kazakov A.S., Saris N.-E.L., Mironova G.D. Ca2+-dependent permeabilization of mitochondria and liposomes by palmitic and oleic acids: a comparative study. Biochim. Biophys. Acta, 2014, vol. 1838, no. 10, pp. 2600-2606.
10. Babbs M., Collier H.O., Austin W.C., Potter M.D., Taylor E.P. Salts of decamethylene-bis-4-aminoquinaldinium (dequadin); a new antimicrobial agent. J Pharm Pharmacol., 1956, vol. 8, no. 2, pp. 110-119.
11. Chen Z.P., Li M., Zhang L.J., He J.Y., Wu L., Xiao Y.Y., Duan J.A., Cai T., Li W.D. Mitochondria-targeted drug delivery system for cancer treatment. J. Drug Target., 2016, vol. 24, no. 6, pp. 492-502.
12. Adler J. Wang S.F., Lardy H.A. The metabolism of itaconic acid by liver mitochondria J. Biol. Chem., 1957, vol. 229, no. 2, pp. 865-79.
13. Gamboa-Vujicic G., Emma D.A., Liao S.Y., Fuchtner C., Manetta A. Toxicity of the mitochondrial poison dequalinium chloride in a murine model system. J Pharm Sci., 1993, vol. 82, no. 3, pp. 231-235.
14. Weiss M.J., Wong J.R., Ha C.S., Bleday R., Salem R.R., Steele G.D. Jr., Chen L.B. Dequalinium, a topical antimicrobial agent, displays anticarcinoma activity based on selective mitochondrial accumulation. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1987, vol. 84, no. 15, pp. 5444-5448.
15. Ajao C., Andersson M.A., Teplova V.V., Nagy S., Gahmberg C.G., Andersson L.C., Hautaniemi M., Kakasi B., Roivainen M., Salkinoja-Salonen M. Mitochondrial toxicity of triclosan on mammalian cells. Toxicology Report, 2015, vol. 2, pp. 624-637.
