В работе рассматривается влияние растительного тритерпеноида бетулина и его производного бетулоновой кислоты на митохондрии печени крыс. Установлено, что бетулоновая кислота и, в меньшей степени, бетулин активируют митохондриальное дыхание в состояниях 2 и 4 и ингибируют дыхание, стимулированное ADP и ДНФ. В этом случае эффект бетулоновой кислоты приводит к значительному снижению дыхательного контроля и коэффициента АДФ/О, а также к снижению мембранного потенциала. Эффекты обоих соединений были наиболее выражены в случае использования сукцината как субстрата дыхания. Установлено, что действие указанных агентов на функциональные показатели органелл обусловлено как протонофорным эффектом бетулоновой кислоты, так и ингибированием комплексов дыхательной цепи обоими соединениями. Оба агента также достоверно усиливали генерацию H2O2 в митохондриях, окисляющих сукцинат, в то время как бетулоновая кислота оказывала антиоксидантное действие в присутствии НАД-зависимых субстратов. Было также обнаружено, что бетулин индуцирует митохондриальную агрегацию. Бетулоновая кислота гораздо менее эффективно индуцировала агрегацию митохондрий. Обсуждаются возможные механизмы влияния бетулина и бетулоновой кислоты на функционирование митохондрий печени крысы.
бетулин, бетулоновая кислота, митохондрии, ингибирование, агрегация
1. Connolly J.D., Hill R.A. Triterpenoids. Nat. Prod. Rep., 2017, no. 27, pp. 79-132. DOI:https://doi.org/10.1039/b808530g.
2. Kreiter J., Rupprecht A., Zimmermann L., Moschinger M., Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., Gille L., Fedorova M., Pohl E.E. Molecular mechanisms responsible for pharmacological effects of genipin on mitochondrial proteins. Biophys. J., 2019, vol. 117, no. 10, pp. 1845-1857. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bpj.2019.10.021.
3. Matsuda H., Ishikado A., Nishida N., Ninomiya K., Fujiwara H., Kobayashi Y., Yoshikawa M. Hepatoprotective, superoxide scavenging, and antioxidative activities of aromatic constituents from the bark of Betula platyphylla var. japonica. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, vol. 8, no. 21, pp. 2939-2944. DOI:https://doi.org/10.1016/S0960-894X(98)00528-9.
4. Tolstikova T.G., Sorokina I.V., Tolstikov G.A., Tolstikov A.G., Flekhter O.B. Biological activity and pharmacological prospects of lupane terpenoids: I. natural lupane derivatives. Russ. J. Bioorg. Chem., 2006, no. 32, pp. 37-49. DOI:https://doi.org/10.1134/S1068162006010031.
5. Król S.K., Kiełbus M., Rivero-Müller A., Stepulak A. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent. Biomed. Res. Int., 2015, 584189. DOI:https://doi.org/10.1155/2015/584189
6. Yang S., Zhao Q., Xiang H., Liu M., Zhang Q., Xue W., Song B., Yang S. Antiproliferative activity and apoptosis-inducing mechanism of constituents from Toona sinensis on human cancer cells. Cancer. Cell Int., 2013, vol. 13, no. 1, p. 12. DOI:https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-12.
7. Cháirez-Ramírez M.H., Moreno-Jiménez M.R., González-Laredo R.F., Gallegos-Infante J.A., Rocha-Guzmán N.E. Lupane-type triterpenes and their anti-cancer activities against most common malignant tumors: A review. EXCLI. J., 2016, no. 15, pp. 758-771. DOI:https://doi.org/10.17179/excli2016-642.
8. Leong K.H., Mahdzir M.A., Din M.F., Awang K., Tanaka Y., Kulkeaw K., Ishitani T., Sugiyama D. Induction of intrinsic apoptosis in leukaemia stem cells and in vivo zebrafish model by betulonic acid isolated from Walsura pinnata Hassk (Meliaceae). Phytomedicine, 2017, no. 26, pp. 11-21. DOI:https://doi.org/10.1016/j.phymed.2016.12.018.
9. Belosludtsev K.N., Dubinin M.V., Belosludtseva N.V., Mironova G.D. Mitochondrial Ca2+ transport: mechanisms, molecular structures, and role in cells. Biochemistry, 2019, vol. 84, no. 6, pp. 593-607. DOI:https://doi.org/10.1134/S0006297919060026.
10. Dubinin M.V., Samartsev V.N., Stepanova A.E., Khoroshavina E.I., Penkov N.V., Yashin V.A., Starinets V.S., Mikheeva I.B., Gudkov S.V., Belosludtsev K.N. Membranotropic effects of ω-hydroxypalmitic acid and Ca2+ on rat liver mitochondria and lecithin liposomes. Aggregation and membrane permeabilization. J. Bioenerg. Biomembr., 2018, vol. 50, no. 5, pp. 391-401. DOI:https://doi.org/10.1007/s10863-018-9771-y.
11. Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity. Mol. Nutr. Food Res., 2019, vol. 53, no. 1, pp. 140-146. DOI:https://doi.org/10.1002/mnfr.200700491.
12. Li Y., He K., Huang Y., Zheng D., Gao C., Cui L., Jin Y.H. Betulin induces mitochondrial cytochrome c release associated apoptosis in human cancer cells. Mol. Carcinog., 2010, vol. 49, no. 7, pp. 630-640. DOI:https://doi.org/10.1002/mc.20638.
13. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Pavlik L.L., Tenkov K.S., Samartsev V.N., Dubinin M.V., Penkov N.V., Yashin V.A. Study of the mechanism of permeabilization of lecithin liposomes and rat liver mitochondria by the antimicrobial drug triclosan. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes, 2018, vol. 1860, no. 2, pp. 246-271. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbamem.2017.09.018.
14. Chance B., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. I. Kinetics of oxygen utilization. J. Biol. Chem., 1955, vol. 217, no. 1, pp. 383-393.
15. Hwang B.Y., Chai H.B., Kardono L.B., Riswan S., Farnsworth N.R., Cordell G.A., Pezzuto J.M., Kinghorn A.D. Cytotoxic triterpenes from the twigs of Celtis philippinensis, Phytochemistry, 2003, vol. 62, no. 2, pp. 197-201. DOI:https://doi.org/10.1016/s0031-9422(02)00520-4.
